[发明专利]可植入固体剂型

说明书

用于插入至患者皮肤中的固体剂，其中固体剂具有中空心。本发明还提供了固体剂载体、器械以及制备该固体剂的方法和对人或动物透皮递送固体剂的方法。

本发明涉及透皮递送药物至患者。特别地，本发明涉及递送固体剂(solid dose)至患者的皮肤中。

注射器和针已被广泛用于递送药物至患者。患者可为人或动物。这要求技术人员来递送药物并且使用这种技术递送药物需要一段时间，在该时间内器械必须停留在皮肤中以允许该剂型(dose)完全递送在皮肤内。微针技术允许递送由一个或多个针携带的较小的药物块至皮肤中。然而，微针技术也面临着长时间皮肤插入的问题，这是药物从针的表面溶入到皮肤中所必需的，因为药物附着或包覆于针，或者针由药物产生。

Glide Pharma(参见申请US 2011/0313348和US 2010/0119570)开发了一种允许立即递送固体剂至皮肤中的器械。然而，固体剂必须具有保持尖端锋利度和硬度以能够穿透皮肤的性质。使用描述为具有尖形或凿形尖端的器械将药物微丸(pellet)直接插入到皮肤中，使用弹簧加载构件迫使其进入皮肤中以提供所需的插入力使得药物微丸的尖端能够克服药物形成的机械屏障。

然而，大多数药物并未赋予自身直接皮肤插入所需的品质，并且使用大量的聚合物和基于碳水化合物的赋形剂以增强所述药物微丸的机械强度，起到限制载药量的作用，降低它的实际效用。这是这种器械的主要障碍。

WO2006/082439描述了一种具有皮肤刺穿抛射物的器械，该皮肤刺穿抛射物首先进入皮肤，接着固体药物制剂作为一个整体单元紧随其后，借此皮肤抛射物是固体剂的一部分，尽管为其的无活性部分，但具有刺穿皮肤的功能，最终溶解并被身体吸收。WO2012/098356描述了一种装置，首先使用刀片切开皮肤，随后将药物插入至皮肤中。这在原理上与本申请人提交的WO2012/035334的公开内容基本相同，该申请描述了首先在皮肤中建立开口随后插入药物的器械。

诸如PCT/US2000/015312中描述的其他器械描述了在固定于针的尖端区域的狭缝中装载药物，或者在另一种情况下将药物装载到针的具有蚀刻出来以容纳药物的腔的一侧。然而，假定药物必须容纳在该腔内并且必须在皮肤中溶解以释放至皮肤中，它不提供立即递送，皮肤插入的深度和持续时间最终影响药物吸收的程度。

优选具有允许皮肤插入固体剂而不需要药物具有高机械强度的性质和赋予药物直接插入皮肤中的性质的器械，以及允许立即皮肤递送固体剂的器械。优选能够使用单次动作将药物剂插入至皮肤中，该单次动作可需要或可不需要插入棒来放置固体剂至皮肤中，并且可需要或可不需要来自补充器械或构件的额外机械力，例如弹簧或气动力。

此外，优选能够使用增大的表面积递送固体剂，一旦固体药物在皮肤内并且与皮肤中的间质液或微循环接触，增大的表面积增强固体药物的溶出速度，或者对药物持续释放特性提供更大程度的控制和一致性。

本发明描述了位于载体周围的固体剂，其具有中空心，载体通过所述中空心突出在载体的远端区域中的一部分，其能够刺穿皮肤以去除皮肤-插入固体剂的障碍，从而允许使用较低的力立即递送该剂至限定深度，并且一旦固体剂被插入，载体在皮肤内不需要任何停留时间。

关于“限定深度”，本领域技术人员理解该术语是指处于允许‘活性成分’释放和/或固体剂吸收至人或动物体内的皮肤深度。

如本文使用的术语“透皮”是指其中递送活性成分穿过皮肤用于局部或全身分布的给药途径。

本文将“皮肤”定义为生物膜，如角质层、口腔粘膜、眼膜或受试者身体表面上的或患者腔体或腹腔内的其他粘膜(例如，在手术过程中应用的)。

根据本发明，提供了用于插入到患者的皮肤中的固体剂，其中所述固体剂具有中空心。

优选地，固体剂具有允许递送固体剂至皮肤中的形状，其中所述形状为圆锥形、截头圆锥形、圆柱形或长方形。