[发明专利]用于调节C9ORF72表达的组合物

权利要求书

1.一种化合物，其包含单链经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由18至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：98、263、264、266、268-272、274-276、278-285、287、830、833、834、837-839、841、842、844、846和856的任一核碱基序列的至少18个连续核碱基的核碱基序列，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与C9ORF72核酸的等长部分100％互补，其中所述经修饰的寡核苷酸是间隔体，其中所述经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷间键是经修饰的核苷间键，且所述经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键，且其中所述修饰的寡核苷酸能够减少C9ORF72mRNA的表达和/或蛋白质水平。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：98、263、264、266、268-272、274-276、278-285、287、830、833、834、837-839、841、842、844、846和856中的任一个的核碱基序列。

3.如权利要求1所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：844的核碱基序列的核碱基序列。

4.如权利要求1所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸由18-24个连接的核苷组成。

5.如权利要求1所述的化合物，其中所述经修饰的核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。

6.如权利要求1所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的至少一个核碱基包含经修饰的核碱基。

7.如权利要求6所述的化合物，其中所述经修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。

8.如权利要求1所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种经修饰的糖，所述至少一种经修饰的糖包含双环糖。

9.如权利要求8所述的化合物，其中所述双环糖在所述糖的4’与2’位置之间包含化学桥，其中各个化学桥独立地选自：4’-CH(R)-O-2’和4’-(CH₂)₂-O-2’，其中R独立地选自H、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基。

10.如权利要求9所述的化合物，其中至少一种化学桥是4’-CH(R)-O-2’且其中R是甲基。

11.如权利要求9所述的化合物，其中至少一种化学桥是4’-CH(R)-O-2’且其中R是H。

12.如权利要求9所述的化合物，其中至少一种化学桥是4’-CH(R)-O-2’且其中R是–CH₂-O-CH₃。

13.如权利要求1所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种经修饰的糖，所述至少一种经修饰的糖包含2'-O-甲氧基乙基基团。

14.如权利要求1所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种经修饰的糖，所述至少一种经修饰的糖包含2'-O-甲基基团。

15.如权利要求1所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：

间隔片段，其由10个连接的脱氧核苷组成；

5’翼片段，其由5个连接的核苷组成；以及

3’翼片段，其由5个连接的核苷组成；

其中所述间隔片段位于所述5’翼片段与所述3’翼片段之间，并且其中各翼片段的各核苷包含经修饰的糖。