[发明专利]用于预测具有心血管疾病或心血管事件的风险的方法和试剂盒

说明书

本发明涉及用于通过测量样品中的sTREM‑1水平来诊断受试者中的心血管事件或心血管疾病的方法。

技术领域

本发明涉及用于通过测量样品中的可溶性TREM-1的水平来预测受试者具有心血管事件的风险的方法和试剂盒。

背景技术

动脉粥样硬化通过动脉的缓慢进展的损伤形成和腔道变窄而产生脑血管疾病和冠状动脉疾病。在斑块破裂和血栓形成后，心血管疾病的这些最常见形式的心血管疾病表现为急性冠脉综合征(ACS)、心肌梗塞或中风。人和动物的研究已确定动脉粥样硬化由动脉壁内的慢性炎性过程驱动，所述慢性炎性过程主要响应内源修饰的结构、特别是刺激先天性免疫应答和适应性免疫应答两者的氧化脂蛋白而被引发。先天性应答由血管细胞和单核细胞/巨噬细胞两者的激活引起，随后针对由抗原呈递细胞呈递给效应子T淋巴细胞的大量潜在抗原产生适应性免疫应答(Ait-Oufella,H.等人，2011.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.31:969-979.)。遗传改良的小鼠模型教导我们，循环的单核细胞被趋化因子募集到血管壁，然后成为巨噬细胞和载脂泡沫细胞。内膜巨噬细胞通过细胞因子释放、炎症扩大，以及由于蛋白酶产生和凋亡累积导致的斑块失稳而促进斑块发展(Libby,P.等人，2011.Nature 473:317-325.)。单核细胞/巨噬细胞被称为PAMP(病原体相关分子模式)的若干介质刺激，所述介质与PRR(病原体识别受体)相互作用。若干PRR与动脉粥样硬化的病理生理学有关。例如，Toll样受体在人和动物粥样硬化病灶中表达。

心肌梗塞或脑梗塞例示了源于有害且破坏性的、永久的或过渡性的局部缺血的复杂临床综合征。这通常由冠状动脉闭塞/脑动脉闭塞引起，导致氧的供应与需求之间失衡。心肌梗塞与多相炎性应答有关。初始缺血诱导坏死、自由基氧物质形成、补体激活和由TNF-α释放引发的细胞因子级联。梗塞区域的再灌注相与促成缺血部位的白细胞募集的增加和加速的炎性反应有关。被募集的白细胞还参与炎性介质的原位和全身性释放，最终导致促成梗塞的病理生理结果的超激活炎性状态。

总之，大量证据显示先天性免疫、尤其是单核细胞/巨噬细胞和嗜中性粒细胞在动脉粥样硬化的病理生理学和缺血后心脏组织重塑中起关键作用。心肌梗塞(MI)在数周期间诱导高水平的血液循环单核细胞。升高水平的循环单核细胞提供了可用于募集到生长的动脉病灶的扩大的炎性细胞库，潜在地促进斑块破裂。实际上，MI之后的白细胞增多预示再梗塞和死亡的风险增加(Swirski FK.和Nahrendorf M.2013.Science.339:161-166；Sabatine,M.S等人，2002.J.Am.Coll.Cardiol.40:1761-1768)。实际上，MI增加了动脉粥样硬化斑块中在一定距离内的炎症，由此加速慢性动脉粥样硬化，并且先天性免疫细胞是该现象的驱动力。

TREM-1(骨髓细胞上表达的触发受体-1)是由先天性免疫细胞(单核细胞/巨噬细胞和嗜中性粒细胞)表达的免疫受体。TREM-1激活导致细胞因子和趋化因子产生(TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1和MCP-3、MIP-1α……)以及快速的嗜中性粒细胞脱粒和氧化爆发(oxidative burst)(Derive,M.等人，2010.Self Nonself 1:225-230；Derive,M.等人，2012.J.Immunol.Baltim.Md 1950)。TREM-1的功能是通过与PRR(包括TLR)协同作用来调节/扩大炎症以触发足够的免疫应答，而不是激发/引发炎症。

C-反应蛋白质(CRP)被广泛地用于心血管事件诊断测试。然而，它在本领域内未被公认为非常特异性的预后指示剂。

现行诊断程序例如在鉴别处于某些结局的风险的个体方面还不是完全令人满意的。需要用于冠状动脉疾病的诊断和预测的方法和系统，如可非侵袭性地、敏感地和可靠地评估和预测特别是处于CAD和其后果的风险的人的不利心血管结局的那些。

因此，本发明的目的在于提供用于鉴别处于具有或发生心血管事件或心血管疾病的风险的受试者的新颖方法。

发明内容