[发明专利]采用LLP2A-二膦酸盐/酯偶联物和间充质干细胞治疗炎症

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年10月4日提交的美国临时申请号61/887,275的优先权，其 全文通过引用纳入本文用于所有目的。

对于联邦资助下研发所得发明的权利的声明

本发明是在政府支持下由国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授 予的基金号AR043052、AR057515和AR061366的资助完成。政府享有本发明的 一定权利。

发明背景

类风湿性关节炎(RA)会导致关节肿胀和疼痛，长时间会导致关节功能损 伤。两百万美国人患有RA。RA炎症的全身与局部作用会导致显著的全身与局 部骨损失和软骨破坏，这归因于细胞因子的活化，例如肿瘤坏死因子α(TNFα)、 白介素和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，其提高破骨细胞活性(Huizinga和 Pincus，Ann.Intern.Med.，2010，153:ITC1-1-ITC1-15；Scott等，Lancet，2010， 376:1094-1108)并抑制骨生成。TNFα通过诱导表达NF-κB配体的受体-活化剂 (RANKL)来刺激骨诱裂发生和软骨损失，并且使破骨细胞前提对 RANKL(McInnes和Schett，N.Engl.J.Med.，2011，365:2205-2219)和使软骨降 解的酶敏化。此外，TNFα通过称为Smad泛素调节因子1(Smurf1)的酶影响成骨 细胞，该酶进而下调对于骨形成而言极其重要的两种其它蛋白质，Smad1和 Runx2(Guo等，J.Biol.Chem.，2008，283:23084-23092)。与RA相关联的骨损失 因糖皮质激素(GC)的应用而进一步严重化，糖皮质激素仍频繁用于RA治疗 (Lane和Yao，Ann.N.Y.Acad.Sci.，2010,1192:81-83；Lane等，J.BoneMiner.Res., 2006,21:466-76)。然而，GC的应用造成快速骨损失，其导致高发骨折事件的风 险。

尽管传统RA药物如NSAID和GC能够治疗症状，并且新兴种类的TNFα阻断 剂(休米拉(Humira)、英利昔(Remicade)和依坦西普(Enbrel))能逆转疾病进程，但 该种类的药物基于生物改造形式的蛋白质，并且生产成本昂贵(Chimenti等， Autoimmun.Rev.,2011,10:636-40lMarotte和Miossec,Biologics,2008,2:663-9； Caramaschi等,Rheumatol.Iint.,2006,26:209-14)。针对RA的传统的药物疗法(包 括TNFα阻断剂)主要靶向炎症，并且降低骨吸收；然而，采用生物制剂(TNF、 IL-6和B细胞消耗疗法，以及JAK抑制剂)的RA患者中有接近40％的疼痛和关节 炎症未见显著缓解，导致持续的骨与软骨破坏。

骨髓中的间充质干细胞(MSC)具有多谱系潜能，并且代表着间充质源性细 胞类型(包括成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞)的前体的混合物(Owen，M.等， CibaFoundSymp，1988，136:第42-60页；Bruder,S.P.等,JCellBiochem,1994, 56(3):第283-94页；Prockop,D.J.,Science,1997,276(5309):第71-4页)。处于各 成熟阶段的骨细胞极其依赖于细胞基质和细胞-细胞相互作用(Mukherjee，S.等， JClinInvest，2008，118(2):第491-504页；Grzesik,W.J.和P.G.Robey,JBone MinerRes,1994,9(4):第487-96页；Vukicevic,S.等,Cell,1990,63(2):第437-45 页；Mbalaviele,G.等,JBoneMinerRes,2006,21(12):第1821-7页)。