[发明专利]作为詹纳斯激酶的抑制剂的N-氰基甲基酰胺

说明书

技术领域

本发明涉及通式(1)的化合物其为詹纳斯激酶(Januskinase,JAK)的抑制剂，詹 纳斯激酶(JAK)是涉及炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、变态反应症、移植排斥、涉 及软骨转换的损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素类的分泌过多相关的疾病 的一类酪氨酸激酶。特别地，本发明的化合物抑制JAK1和/或JAK2和/或JAK3亚家族。本发明 还提供了本发明化合物的制备方法、包含本发明化合物的药物组合物、它们的互变异构体 以及它们的可药用盐。

背景技术

蛋白质激酶(PKs)调节多种生物过程，包括细胞生长、存活、分化、器官形成、器官 发生、血管新生、组织修复和再生。蛋白质激酶在人类疾病的宿主中还有专门的作用，疾病 例如移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病(psoriasis)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateralsclerosis)和多发性硬化(multiplesclerosis)以及实体和血液恶性疾病如白 血病和淋巴瘤。细胞因子影响细胞分化、增殖和活化，并且可以同时调节促炎和抗炎响应使 得宿主对病原体适当地反应。细胞因子刺激的免疫和炎性反应促进疾病的发病：病变如严 重的重症联合免疫缺陷(SCID)产生于免疫系统的抑制，同时过分活跃或者不合适的免疫/ 炎性响应促进自身免疫性疾病(例如，哮喘、全身性红斑性狼疮、甲状腺炎、心肌炎)以及疾 病如硬皮病和骨关节炎的病变(Ortmann,R.A.,T.Cheng,etal.(2000)ArthritisRes2 (1):16-32)。

很大范围的细胞因子的信号传导包括蛋白质酪氨酸激酶的詹纳斯激酶家族 (JAKs)、以及信号转导与转录激活因子(STATs)。詹纳斯激酶(JAK)为经由JAK-STAT途径将 细胞因子介导的信号进行转导的细胞内非受体酪氨酸激酶家族，范围为120-140kDa。JAK家 族在细胞因子依赖性调节涉及免疫响应的增殖和细胞功能中扮演重要角色。目前，已知有 四种哺乳动物JAK家族成员：JAKl、JAK2、JAK3和TYK2。JAKl、JAK2和TYK2被普遍表 达，而JAK3表达于髓样和淋巴样细胞谱系中。

Vandeghinste等人(WO2005/124342)发现JAK1为这样一种靶标，对其进行抑制也 许与包括OA的多种疾病有治疗相关性。敲除小鼠中的JAK1基因证实了JAK1在疾病发展期间 扮演必要而非多余的角色。

JAK2为细胞质蛋白质-酪氨酸激酶，其在信号转导分子中催化三磷酸腺苷的γ磷 酸根基团至特定酪氨酸残基的羟基基团的转移。JAK2在配体诱导的受体和酶的自体磷酸化 之后介导细胞因子受体下游的信号传导。JAK2的主要下游效应基因为已知为信号传导与转 录活化因子(STAT)蛋白质的一类转录因子。研究已经发现活化JAK2突变(JAK2V617F)与骨 髓增生性疾病(myeloproliferativedisorders)之间的关联。骨髓增生性疾病是骨髓恶性 肿瘤的一类亚组，是以形态学上成熟的粒细胞、红细胞(erythroid)、巨核细胞或单核细胞 谱系的细胞的扩张为特征的同源干细胞疾病。骨髓增殖性疾病(MPD)包括真性红细胞增多 症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维变性的髓样化生(MMM)、慢性髓细胞性白 血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸细胞增多综合征(HES)、青少年粒-单 核细胞型白血病(JMML)和系统性肥大细胞病(SMCD)。已经认为，在信号传导机制中的异常， 包括在组成上活化蛋白质赖氨酸激酶，引发了MPD。Jak2-/-小鼠胚胎由于不存在发育完全 的红细胞生成而是贫血的，且在交配后约12.5天死亡。