[发明专利]二氮杂二环辛烷衍生物的结晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及式(VII)、特别是式(VII-1)表示的二氮杂二环辛烷衍生物的结晶及其 制备方法。

背景技术

专利4515704(专利文献1)中对新的杂环化合物、制备方法及它们的医药用途进 行了例示，并且作为代表化合物公开了反式-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷 -2-甲酰胺钠(NXL104)。对于作为中间体特别限定的哌啶衍生物，在特开2010-138206 (专利文献2)和特表2010-539147(专利文献3)中例示了制备方法，进一步，在 WO2011/042560(专利文献4)中公开了NXL104及其结晶体的制备方法。

此外，在专利5038509(专利文献5)中，例示了(2S,5R)-7-氧代-N-(哌啶-4-基)-6-(磺 氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(MK7655)，在特开2011-207900(专利文献6) 和WO2010/126820(专利文献7)中公开了特别限定的哌啶衍生物和MK7655的制备方 法。

本发明的发明人在特愿2012-122603(专利文献8)中公开了下述式(VII)表示的 新的二氮杂二环辛烷衍生物。

[化学式1]

(上述式中，R³与后述相同)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第4515704号说明书

专利文献2：日本专利公开2010-138206号说明书

专利文献3：日本专利公表2010-539147号说明书

专利文献4：国际公开第WO2011/042560号

专利文献5：日本专利第5038509号说明书

专利文献6：日本专利公开2011-207900号说明书

专利文献7：国际公开第WO2010/126820号

专利文献8：日本专利申请2012-122603号说明书

发明内容

[化学式2]

合成线路1

(上述式中，R³与后述相同，OBn表示苄氧基，Boc为叔丁氧基羰基。)

伴随着上述式(VII)、特别是式(VII-1)表示的(2S,5R)-N-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺 氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的工业化研究的进行，指出了以下各种制备上 的课题：1、非晶质形态的医药原体(API)、特别是冻干品由于在制备上难以操作，且稳 定性也难以确保，因此需要以稳定的结晶状态供给；2、需要分离含有将侧链R³ONHC(＝O)- 基中的保护基脱保护后所得到的酸的粗医药原体和确立向其稳定pH区域调整的步骤；3、 需要在式(V)表示的化合物的硫酸化中控制侧链R³ONHC(＝O)-基也被硫酸化的过度反 应，提高收率，避免副产物混入；4、上述式(V)表示的化合物在溶液中的稳定性、特 别是反应溶剂浓缩中的稳定性低，且分离损耗也不能被忽视；5、上述式(IV)表示的化 合物的收率也不能满意等。特别是从含有酸的粗的式(VII-1-CR)表示的化合物的分离、 pH调整到式(VII-1)表示的化合物的结晶化的工序是化合物的稳定性、高溶解度和分解 物或混入物的影响的复杂的因素，非常困难。

发明人对上述式(VII)表示的化合物的制备方法进行了详细地研究，确立了用于供 给不影响式(VII)表示的化合物的结晶化的高纯度的式(VII)表示的化合物的溶液的 一系列的制备方法和稳定性良好的结晶的制备方法。