[发明专利]抗体

说明书

本公开内容涉及抗CSF‑1R抗体及其结合片段，编码抗CSF‑1R抗体及其结合片段的DNA，包含所述DNA的宿主细胞以及在宿主细胞中表达所述抗体或结合片段的方法。本公开内容还扩展至包含所述抗体或其结合片段的药物组合物，以及所述抗体、结合片段和包含所述抗体、结合片段的组合物在治疗中的用途。

技术领域

本发明涉及抗CSF-1R抗体及其结合片段，编码抗CSF-1R抗体及其结合片段的DNA，包含所述DNA的宿主细胞以及在宿主细胞中表达所述抗体或结合片段的方法。本发明还扩展至包含所述抗体或其结合片段的药物组合物，以及所述抗体、结合片段和包含所述抗体、结合片段的组合物在治疗中的用途。

背景技术

集落刺激因子1(CSF-1)(也被称为巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF))是由各种细胞(包括巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞)产生的细胞因子。CSF-1包含两个“单体”多肽，这两个“单体”多肽形成生物学活性的二聚体CSF-1蛋白。由于RNA选择性剪接，CSF-1至少以三种成熟形式存在(参见Cerretti等人,1988,Molecular Immunology,25:761)。这三种形式的CSF-1翻译自不同rnRNA前体，其编码256至554个氨基酸的多肽单体，具有氨基端的32个氨基酸的信号序列和近羧基端的大约23个氨基酸的推定跨膜区。随后，前体肽通过氨基端和羧基端蛋白水解切割进行加工以释放成熟CSF-1。所有三种成熟形式的CSF-1的残基1-149是相同的且据信包含对于CSF-1的生物活性必需的序列。在体内，CSF-1单体是糖基化的，并通过二硫键发生二聚化。CSF-1属于一组生物学激动剂，其促进血细胞的产生。具体地，它用作单核吞噬细胞谱系的骨髓祖细胞的生长和分化因子。此外，CSF-1通过应答细胞上的特异性受体刺激巨噬细胞的存活、增殖和功能。

CSF-1受体(CSF-1R)也被称为c-fms基因产物或CD115。CSF-1R是165kDa的1型TM糖蛋白，其属于III型受体酪氨酸激酶家族。还已经显示，除了CSF-1之外，结构上相似但序列不相关的分子IL-34也是针对CSF-1R的配体(Lin等人，2008,Science 320:807-811)。CSF-1R的表达局限于单核细胞-巨噬细胞谱系(循环和驻留组织的群体)的细胞以及破骨细胞。此外，它表达于雌性生殖系统的许多细胞，包括卵母细胞、蜕膜细胞和滋养层细胞。

配体CSF-1与CSF-1受体的结合通过酪氨酸激酶结构域的作用导致受体在一个或多个酪氨酸残基上发生磷酸化。因为可以获得只结合磷酸化之后的受体的抗体，所以可以检测到这种磷酸化(例如来自Cell Signaling Technology的Phospho-M-CSF-Receptor(Tyr546)抗体#3083)。

CSF-1和CSF-1R的表达与许多癌症类型中的肿瘤进展和不良诊断相关联。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可以是肿瘤基质的主要组分并且CSF-1和CSF-1R的高水平与许多肿瘤类型中的高TAM浸润和不良预后相关。