[发明专利]促性腺激素的制剂

说明书

技术领域

本发明涉及促性腺激素(gonadotropins)的稳定药物组合物。本发明提供 通过防止在配制期间或配制后的聚集、解离、断裂及形成氧化物变体来用于 稳定促性腺激素的制剂组合物。本发明也提供一种促性腺激素的药物组合物， 其可以单剂量形式或多剂量形式治疗性用于治疗各种适应症。

背景技术

治疗性蛋白质或多肽为医药科学家带来了众多在其配制及递送方面的 挑战。保持蛋白质或多肽分子在溶液中的物理及化学稳定性，这对于保留该 分子的生物活性构型极其重要，其导致提供包含该蛋白质或多肽分子的注射 用药物制剂的期望的效力及安全性。缺乏物理及化学稳定性可能在蛋白或多 肽分子加工、制造、运输及储存期间导致显著降解或不可逆修饰。在药物制 剂中的蛋白质聚集或断裂与效能丧失、药代动力学改变、稳定性降低、产品 储存期缩短及造成不期望的免疫原性有关。药物制剂中的蛋白质或多肽分子 的聚集、解离、断裂或氧化严重影响药物产品的效力。包含所述功能受损分 子的药物制剂显著改变药物产品的效能、生物利用度、组织分布特性及药代 动力学分布，且具有更高的免疫原性风险。在蛋白质药物产品的药物制剂中， 众多赋形剂以不同程度的成功被用来减少所述蛋白质降解或修饰。然而，每 种赋形剂都有其本身的限制，且在有些情况中，越有效的赋形剂越不能被包 括在最终制剂中。因此，建立敏感蛋白质或多肽分子与适当无活性成分或感 兴趣的赋形剂的稳定制剂以用于药物用途总是具有挑战性的。

在本申请中，本发明提供蛋白质或多肽(优选促性腺激素)的药物组合物， 其提供所述分子的稳定制剂以用于单剂量或多剂量形式的治疗用途。

促卵胞激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)、人绒毛膜促性腺激素(hCG) 等均为天然的糖蛋白且由两个亚单位α及β组成，该两个亚单位通过蛋白质 结构中的非共价力结合在一起。在α及β亚单位的多肽主链的特定位点上均 发生糖基化。在特定促性腺激素之间有相同的α亚单位，然而针对这些糖蛋 白中的每一者的β亚单位均不同。β单位负责生物活性的特异性。但是亚单 位本身不具有已知的生物活性。形成异二聚体才能提供蛋白质分子的生物活 性。

本发明旨在提供治疗有效量的FSH或其变体的新的组合物，该组合物 提供呈单剂量或多剂量形式的药物用途的FSH或其变体的稳定制剂。促卵 泡激素α(重组人促卵胞激素；促卵泡激素α)是作为内源性促性腺激素的促 卵胞激素(FSH)的重组形式。促卵泡激素β是重组DNA来源的人促卵胞激素 (FSH)制剂，其由两个非共价连接、非相同的被称为α亚单位及β亚单位的 糖蛋白组成。α亚单位及β亚单位具有92及111个氨基酸。α亚单位在Asn 51及Asn78经糖基化，而β亚单位在Asn7及Asn24经糖基化。

EP1928413申请提供一种人促卵胞激素(hFSH)的水性制剂，其包含治疗 有效量的hFSH，以及甘氨酸、甲硫氨酸、非离子性表面活性剂及磷酸盐缓 冲剂作为稳定剂。非离子性表面活性剂选自泊洛沙姆(poloxamer)及聚山梨酯， 优选为聚山梨酯。

WO2011/108010提供一种包含人促性腺激素或其变体与缓冲剂系统的 制剂，该缓冲剂系统选自乙酸盐、乳酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐或它们的组合， pH为6.5至9.0。另外，其包括两性电解质、糖、聚山梨酯、抗氧化剂及防 腐剂。

US5929028披露了一种含促性腺激素的液体制剂，其特征为该制剂包 含促性腺激素及稳定量的多羧酸或其盐及硫醚化合物。

本发明在以下提供预期蛋白质或多肽的各种制剂，所述蛋白质或多肽优 选为促性腺激素，更优选为FSH或其变体，其中所述蛋白质或多肽适当地 保持稳定，而不会在配制期间或配制后经历进一步的聚集、解离、断裂、氧 化或任何其他修饰。以下所披露的制剂可在适当储存条件下储存更长的时间 并且提供更良好的稳定性。

发明内容

本发明提供一种含有治疗量的促性腺激素优选FSH或其变体的液体稳 定制剂，以用于单次使用或多次使用的目的。

在一方面，本发明提供一种含有治疗量的FSH或其适当变体以及适当 的赋形剂的稳定液体制剂，所述赋形剂选自适当的缓冲剂、稳定剂、抗氧化 剂、防腐剂和其他任选选自适当的表面活性剂、氨基酸和张度剂的赋形剂。