[发明专利]眼病的治疗剂或预防剂

说明书

3‑[(3S,4R)‑3‑甲基‑6‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑1‑基]‑3‑氧杂丙腈会抑制由VEGF诱发的视网膜血管透过性增加，因此可用作年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑浮肿、血管新生黄斑病、视网膜静脉阻塞和血管新生青光眼等VEGF干预的各种眼病的治疗剂或预防剂的有效成分。

技术领域

本发明涉及3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧杂丙腈（以下表示为化合物A）的新型医药用途。更详细而言，本发明涉及含有化合物A或其制药上可允许的盐的、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑浮肿、视网膜静脉阻塞、血管新生黄斑病和血管新生青光眼等眼病的治疗剂或预防剂。

背景技术

化合物A记载于专利文献1。然而，化合物A的抑制血管内皮生长因子（Vascularendothelial growth factor。以下简称为VEGF）的功能尚属未知。

化合物A用下述化学结构式表示。

[化1]

化合物A可按照专利文献1所述的方法进行制造。

VEGF是促进血管形成（自内皮前驱细胞分化而形成新血管）和血管新生（由已经存在的脉管结构形成血管）的生长因子的子族。另外，已知VEGF会使血管透过性增加而诱发浮肿。

已知的是，VEGF基因表达的增加会干预渗出型年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病和视网膜中心静脉阻塞等血管病的特征，即干预血管透过性增加、浮肿（非专利文献1）和血管新生（非专利文献2）。

已知有通过向玻璃体内注射VEGF而使视网膜血管透过性增加的动物模型，其在针对糖尿病性视网膜病、糖尿病黄斑浮肿、视网膜静脉阻塞等的候选药物的评价中是通用的（非专利文献3和4）。

通用名-兰尼单抗（Ranibizumab）是基于日本药事法第14条的规定获得药品等的生产销售许可的药品（许可号：22100AMX00399000）。已知的是，兰尼单抗是人化小鼠抗人VEGF单克隆抗体Fab片段，对于伴有中央窝下脉络膜新生血管的年龄相关性黄斑变性、与视网膜静脉阻塞相伴的黄斑浮肿和疾病性近视中的脉络膜新生血管的治疗是有效的。

通用名-阿柏西普（Aflibercept）是基于日本药事法第14条的规定获得药品等的生产销售许可的药品（许可号：编号：22400AMX01389）。阿柏西普是将人VEGF受体1和2的胞外域结合于人IgG1的Fc域而得到的重组融合糖蛋白。已知的是，阿柏西普以可溶性诱骗受体的形式结合于VEGF-A和PIGF，从而抑制它们的作用，对于伴有中央窝下脉络膜新生血管的年龄相关性黄斑变性的治疗是有效的。

通用名-哌加他尼（Pegaptanib）是基于日本药事法第14条的规定获得药品等的生产销售许可的药品（许可号：编号：22000AMX01705）。已知的是，哌加他尼是选择性地且高亲和性地结合于VEGF-A₁₆₅而抑制其活性的PEG化低核苷酸，对于伴有中央窝下脉络膜新生血管的年龄相关性黄斑变性的治疗是有效的。

上述内容暗示出：抑制VEGF的功能且抑制视网膜血管透过性增加、以及源自脉络膜的血管新生对于治疗或预防年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑浮肿、视网膜静脉阻塞、血管新生黄斑病和血管新生青光眼等眼病是有效的。

年龄相关性黄斑变性是随着年龄增长而在黄斑部罹患的疾病。年龄相关性黄斑变性根据有无脉络膜新生血管而被分类为渗出型和萎缩型。渗出型年龄相关性黄斑变性也被称为新生血管型黄斑变性，来自新生血管的出血、渗出会使黄斑产生浮肿，所述新生血管源自向黄斑部伸展的脉络膜。萎缩型年龄相关性黄斑变性中，脉络膜血管新生并不干预，视网膜色素上皮细胞、脉络膜毛细管板萎缩，视网膜逐渐受损。