[发明专利]治疗和/或预防粘膜炎的方法和组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)，要求2013年9月30日提交的美 国临时申请61/884,856的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本公开内容涉及治疗和/或预防粘膜炎的方法，其包括对有此需要 的个体施用有效量的至少一种选自以下的化合物：E-选择素拮抗剂、 E-选择素拮抗剂的药物可接受的盐、E-选择素拮抗剂的前药和E-选择 素拮抗剂的前药的药物可接受的盐，以及包含至少一种此类化合物的 组合物。

发明背景

粘膜炎是严重的并且经常非常疼痛的病症，其包括黏膜的炎症和 溃疡，例如胃肠道、口腔和口咽腔，以及膀胱、耳朵、鼻、眼、阴道 和直肠黏膜。其经常作为抗肿瘤治疗，例如化学治疗和/或放射治疗， 的并发症出现。此类疗法的目标是杀死快速分裂的癌症细胞；不幸的 是，其他细胞也可以被治疗杀死，包括黏膜的上皮细胞，这可以导致 粘膜炎。

虽然粘膜炎的总频率，以及其严重程度，取决于包括例如化学治 疗方案的因素和取决于治疗模式，但据信所有正接受治疗的癌症患者 中大约一半患有一定程度的粘膜炎。粘膜炎被认为发生在，例如，几 乎所有对头颈部肿瘤进行放射治疗的患者，所有沿着胃肠道接受放射 的患者，以及大约40％的那些因为其他部位的肿瘤(例如，白血病或淋 巴瘤)经历放射治疗和/或化学治疗的患者。据信，其还在为了，例如 为干细胞或骨髓移植做准备的骨髓细胞清除的目的接受高剂量化学治 疗和/或放射的患者中非常流行。

粘膜炎可以对癌症患者的生活质量造成不利影响。患者可能经历 疼痛、红斑和/或可以引起说话、进食和吞咽困难的深度、弥漫性溃疡。 患者还可能经历恶心和/或肠胃炎。严重的粘膜炎可以导致对胃肠外营 养物的需要或住院治疗或导致癌症治疗的中断、治疗剂量的变化和/ 或改变至不同的治疗模式。

粘膜炎还可以伴有发烧和感染的严重风险，因为它可以导致口腔 黏膜和胃肠道的其他保护层(protectivelining)的破损。消化道和胃肠道 寄居有大量的微生物，并且黏膜损伤可以为细菌提供侵入门户。

目前对于粘膜炎的治疗大多是减轻的，包括施用抗生素、抗真菌 剂或抗炎药剂，结合包含调节创伤愈合和预防感染的化合物的局部治 疗。但是存在被批准用于治疗粘膜炎的单个药物帕利夫明(palifermin)。 然而，它仅被批准用于患者的有限子集中。(参见KepivancePrescribing Information，05/2013修订)。因此，存在对治疗和/或预防粘膜炎的其 他疗法的需要。

发明概述

本申请公开了选自E-选择素拮抗剂、E-选择素拮抗剂的药物可接 受的盐、E-选择素拮抗剂的前药和E-选择素拮抗剂的前药的药物可接 受的盐的化合物，以及包含至少一种可以治疗和/或预防粘膜炎的此类 化合物的药物组合物。

在一些实施方案中，本公开内容涉及用于治疗和/或预防粘膜炎的 方法，其包括对有此需要的个体施用有效量的至少一种选自以下的化 合物：式(I)的E-选择素拮抗剂：

式(I)的E-选择素拮抗剂的药物可接受的盐、式(I)的E-选择素拮抗剂的 前药，以及式(I)的E-选择素拮抗剂的前药的药物可接受的盐，

其中

R¹选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8卤代烷基、C_2-8卤代 烯基和C_2-8卤代炔基；

R²选自H、-M和-L-M；

R³选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8卤代烷基、C_2-8卤代 烯基和C_2-8卤代炔基；