[发明专利]赖谷胰岛素的稳定制剂

说明书

本发明涉及具有改善的稳定性的水性药物制剂，其包含200-1000U/mL 的赖谷胰岛素(insulinglulisine)，及其治疗I型糖尿病或II型糖尿病中的用途。

世界范围内约3亿人患有I型和II型糖尿病。对于I型糖尿病，替代缺 少的内分泌胰岛素分泌是目前唯一可能的疗法。受影响的人终身依赖于胰岛 素注射，通常每日多次注射。与I型糖尿病相反，II型糖尿病中基本不存在 胰岛素缺陷，但在大量情况中，特别是在晚期，认为使用胰岛素(任选与口服 抗糖尿病药物组合)治疗是最可行的疗法。

在健康人中，胰岛素通过胰腺的释放与血糖浓度严格关联。升高的血糖 水平(如餐后发生)通过相应的胰岛素分泌增加迅速抵消。在空腹状态，血浆胰 岛素水平落入基础值，其足以保证对胰岛素敏感器官和组织的葡萄糖的持续 补给且保持夜间较少的肝葡萄糖产生。通常，内源胰岛素分泌由外源替换， 大多胰岛素的皮下给药不能实现上文所述的血糖的生理调节的质量。可发生 血糖向上或向下偏离，其在最严重的形式中可以是危及生命的。此外，增加 数年而无初始症状的血糖水平是严重的健康危害。美国大规模的DCCT研究 (TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup(1993)N.Engl.J. Med.329,977-986)清楚证明了长期升高的血糖水平实质上导致了糖尿病晚期 并发症的发展，如在一些情况下表现出的微血管和大血管损伤，如视网膜病 变、肾病或神经病变，且导致视力丧失、肾功能衰竭和四肢损失。此外，糖 尿病伴随增加的心血管疾病风险。可以由此衍生出的是改进的糖尿病疗法的 首要目标是保持血糖尽可能接近生理范围。根据强化胰岛素疗法的概念，应 该通过每日重复注射快速和慢速起效的胰岛素制剂实现。快速起效的制剂在 进食时给予，进而会消除血糖餐后的增加。慢速起效的基础胰岛素应保证胰 岛素的基本补给，特别是在夜间，而不导致低血糖。

胰岛素是51个氨基酸的多肽，其可分为2个氨基酸链：具有21个氨基 酸的A链和具有30个氨基酸的B链。所述链彼此通过2个二硫键的方式连 接。胰岛素制剂已应用于糖尿病疗法多年。不仅使用天然存在的胰岛素，近 来还使用了胰岛素衍生物和类似物。

市售用于胰岛素替代的天然存在胰岛素的胰岛素制剂在胰岛素来源(例 如牛、猪、人胰岛素，或其他哺乳动物或动物胰岛素)以及组成方面有所不同， 由此可影响作用分布(起效时间和作用持续时间)。通过组合不同的胰岛素制 剂，可获得非常不同的作用分布，且可尽可能建立生理性的血糖值。天然存 在的胰岛素制剂以及展示修饰动力学的胰岛素衍生物或胰岛素类似物在市场 上已有一定的时间。重组DNA技术目前使得这种修饰胰岛素的制备成为可 能。这些包括"单体胰岛素类似物"，如全部具有快速的起效时间的赖脯胰岛 素(insulinlispro)、门冬胰岛素(insulinaspart)和HMR1964(Lys(B3)、Glu(B29) 人胰岛素、赖谷胰岛素)，以及具有延长作用时间的甘精胰岛素。

除作用持续时间外，制剂的稳定性对于患者也至关重要。具有增加的物 理长期稳定性的稳定化的胰岛素制剂对于暴露至特定机械压力或相对高温度 的制剂是特别需要的。这些包括，例如给药系统如笔、吸入系统、无针注射 系统或胰岛素泵中的胰岛素。胰岛素泵戴在患者体表上或植入患者体内。在 两种情况中，制剂暴露至机体的热量和移动以及泵的递送运动，且因此暴露 至非常高的热机械压力下。由于胰岛素笔(一次性和可再利用的笔)也经常戴在 机体上，其存在相同问题。在这些条件下，之前的制剂仅有受限的稳定性。