[发明专利]治疗乙型肝炎病毒感染的方法和药物组合物

说明书

本发明涉及治疗乙型肝炎病毒感染的方法和药物组合物。具体地，本发明涉及类法尼醇X受体(FXR)激动剂，其用于治疗有此需要的个体的乙型肝炎病毒感染的方法中。

发明领域

本发明涉及治疗乙型肝炎病毒感染的方法和药物组合物。

发明背景

HBV是包膜病毒，其含有3.2-kb的具有4个开放阅读框的部分双链DNA基因组。这些开放阅读框编码逆转录酶、前核心蛋白和核心蛋白；3个表面抗原蛋白(前-S1、前-S2和S)；以及X蛋白。HBV转录的调控处在4个启动子(核心蛋白、前-S1、前-S2/S和X启动子)和两个增强子区(EN1和EN2)的控制下。HBV命名为A至H的8个具有一些位置分布的基因型已经确定。该病毒不引起细胞病变，并具有病毒特异性细胞免疫力作为暴露于HBV的结果的主要决定因素—6个月分辨出肝病的急性感染，或通常与进行性肝损伤有关的慢性HBV感染。通过常规的诊断性免疫分析检测血清中的HBsAg(其是HBV感染的关键性诊断标记物)，且超过6个月持续检测到血清中的HBsAg是慢性HBV感染的标志。临床上明显的HBV复制的最佳标记物是血清中的HBV DNA水平，其由基于灵敏聚合酶链式反应(PCR)的分析来检测。全球超过3亿5千万人被HBV慢性感染，因而具有发展为严重肝病的风险—如慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(HCC)。

治疗慢性乙型肝炎(CHB)的主要目标是长期抑制HBV复制并防止或改善肝病。目前可用于治疗CHB感染的有7种药物—常规干扰素、聚乙二醇化的干扰素和直接抗病毒剂。直接抗病毒剂(核苷类似物/核苷酸类似物)属于三类：L-核苷(拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨)；脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)和核苷磷酸酯(阿德福韦和替诺福韦)，其主要作为链终止子来直接干扰HBV DNA复制。干扰素治疗的关键性限制为：副作用大、HBV DNA抑制率低和ALT标准化率低；直接抗病毒剂治疗的关键性限制为：发展出抗性；停止要求延长的终生治疗后HBV复制反弹、HBsAg清除率极低、延长的终生治疗带来增加的不良事件风险。重要的是，当前的直接抗病毒剂抑制前基因组病毒RNA逆转录为基因组DNA。因而它们在病毒cccDNA形成(进入肝细胞后形成)的下游发挥作用。cccDNA位于细胞核中作为转录为病毒mRNA的另外的微型染色体，并在肝细胞分裂时传递至子细胞中。当前的直接抗病毒剂对HBVcccDNA库和病毒基因的表达没有作用或作用极小。因此，当前可用的治疗为次优方案并伴有严重的副作用。因而，存在对满足HBV感染尤其是CHB感染的治疗目标的更好治疗的需要。间接作用的抗病毒剂(IAD)除了干扰素外，作为极具前景的抗病毒剂替代性药物类型而出现。阻止细胞蛋白与病毒蛋白相互作用的小分子已成功研制出来，以阻止HIV进入和HCV复制。病毒进入和先天免疫力是用于确定新治疗靶标的待筛选的明显细胞功能。但是，不同于HIV和HCV，我们对HBV用来在肝细胞中复制的具体细胞功能了解还很有限，需要系统性筛选来确定这些主要的宿主因素，以增加有效治疗靶标和分子的多样性。因此，主要目标是确定这些功能以通过对于抗性具有高障碍的更加安全和广谱的分子来阻止其作用和/或病毒干扰。

最近的数据有力地表明，类法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)，作为核受体超家族成员，涉及HBV核心启动子活性的调节，且胆酸可在HBV感染的自然历程中发挥重要作用(Ramière C,Scholtès C,Diaz O,Icard V,Perrin-Cocon L,Trabaud MA,Lotteau V,AndréP.Transactivation of the hepatitis B virus core promoter by the nuclearreceptor FXRalpha.Journal of Virology,2008；82:10832–10840)。具体而言，是在具有各种HBV感染载体的Huh-7细胞系中感染的特定细胞模型中，数据显示FXRα激动剂增加病毒复制，而FXRα的拮抗剂可代表能够用于通过抑制HBV复制来治疗HBV感染的新化合物类型。

发明概述

本发明提供治疗患有乙型肝炎病毒感染的患者的新方法。具体而言，本发明由所附的权利要求书来限定。

发明详述