[发明专利]NMDA拮抗剂前药

说明书

本申请提供了NMDA拮抗剂(S)‑1‑苯基‑2‑(吡啶‑2‑基)乙胺的前药，其用于治疗抑郁症(特别是重度抑郁症)或疼痛；包含它们的组合物及其制备方法。

本申请要求2013年11月5日提交的美国临时专利申请61/899,903的优先权，其全部内容通过引入的方式并入本申请。

本发明涉及NMDA拮抗剂(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前药及其在治疗抑郁症和抑郁性病症(尤其是重度抑郁症(MDD))以及用于治疗疼痛(如神经性疼痛)中的用途。(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前药可用于治疗Rett综合征、自杀观念、双相型障碍(包括双相抑郁症)、强制性障碍、沙林毒气中毒和癫痫持续状态。本发明还涉及包含所述前药的药物组合物及其制备方法。

各种形式的疼痛在人生活中无处不在。来自损伤的疼痛和术后疼痛经常是临时性的，但也可以是非常严重并且持续的。神经性疼痛如糖尿病性神经病变和疱疹后神经痛严重影响患者。每年，世界上有上千万的人包括处于生命末期的患者承受疼痛，而缺少足够的治疗。

抑郁症在全球范围影响约1亿2000万人。抑郁症的症状包括但不限于情感低落、兴趣或乐趣的丧失、罪恶感或自我价值降低、睡眠或食欲紊乱、精力不足和注意力不集中，或上述任何组合。这些问题可以是长期的或复发性的且可导致个体照顾其自身日常职责的能力受到重大损害。由Years Lived with a Disability(YLD)所测量，抑郁症是能力丧失的主要原因且在2000年，由Disability Adjusted Life Years(DALY；即由于过早死亡导致的潜在生命损失的年份和由于能力丧失导致的有效生活丧失的年份的总和)所测量，抑郁症是全球疾病负担的第四主要因素。至2020年，预计抑郁症将成为针对全部年龄、在男性和女性两者中计算的DALY排名的第二名。目前，抑郁症已成为针对混合的两种性别的年龄在15-44岁类别中的DALY的第二诱因。

已公开了(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐，其经静脉输注治疗用于治疗MDD(Gerard Sanacora等人，2012年12月6日在Annual Meeting of the American Collegeof Neuropsychopharmacology，Hollywood,Florida,USA展示的海报)。其他相关公开包括WO1993/020052、WO2000/056324和WO2000/63175。为方便起见，能够将该药物作为口服剂型给药是有意义的。然而，关于(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐的这种口服剂型的问题将是其可能导致静脉内滥用，例如，使(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐的口服剂型成碎片，随后立即注射所获得的粉碎的(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐口服剂型。预测(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前药在人机体中分解以提供(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺，由此，当(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前药口服给予时，其将分解以释放治疗上有效剂量的(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺。但如果静脉内给予本发明的前药，相比相应剂量的(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的静脉内给予而言，预测该前药将以较慢的速率释放(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺，进而给出较低的Cmax。预测(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺前药的使用将改善(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的临床安全性分布(例如在药物过量或药物滥用(例如药片粉碎)情况下)。因此，总之，将(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺直接置入口服制剂将导致滥用。本发明的化合物在体内代谢时相比静脉内给予(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺时以较慢的速率得到(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺，且因此将不会导致(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺滥用的可能性。

附图说明