[发明专利]磷脂酰肌醇3‑激酶‑γ的选择性抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用作磷脂酰肌醇3-激酶的γ同工型(PI3Kγ)的抑制剂的化合物。本发明还提供包含该化合物的药学上可接受的组合物和使用该化合物和组合物治疗各种障碍的方法。

背景技术

PI3K是催化肌醇环的3′-OH上的膜脂质磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化以产生PI 3-磷酸[PI(3)P，PIP]，PI 3，4-二磷酸[PI(3，4)P₂，PIP2]和PI 3，4，5-三磷酸[PI(3，4，5)P₃，PIP3]的脂质激酶家族。PI(3，4)P₂和PI(3，4，5)P₃作为各种胞内信号蛋白的补充位点，其转而形成信号复合物，从而将胞外信号传递至质膜的细胞质表面。

迄今为止，已经鉴定出了8种哺乳动物的PI3K，包括四种I类PI3K。Ia类包括PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ。所有Ia类酶都是杂二聚体复合物，其包含与含SH2结构域的p85适配子亚基相关的催化亚基(p110α，p110β或p110δ)。Ia类PI3K通过酪氨酸激酶信号传递被激活，并且涉及细胞增殖和存活。PI3Kα和PI3Kβ还与各种人类癌症中的肿瘤发生有关。因而，PI3Kα和PI3Kβ的药物抑制剂对于治疗各种类型的癌症是有用的。

PI3Kγ是唯一的Ib类PI3K成员，由催化亚基p110γ组成，p110γ与p101调节亚基相关。PI3Kγ通过G蛋白偶合受体(GPCR)经由与杂三聚体G蛋白的βγ亚基相结合而得到调控。PI3Kγ主要在造血细胞和心肌细胞中表达，并且涉及炎症和肥大细胞功能。因而，PI3Kγ的药物抑制剂对于治疗各种炎性疾病、过敏反应和心血管疾病是有用的。

尽管许多PI3Kγ抑制剂已经研发成功，但是仍然需要另外的化合物来抑制PI3Kγ，以用于治疗各种障碍和疾病。特别期望的是具有改善的体内药代动力学/药效学行为的那些PI3Kγ抑制剂，例如增加药物暴露于靶组织、同时将非靶向效应降至最低的那些PI3Kγ抑制剂。每单位剂量较大的暴露相对于在靶组织上暴露减少了脱靶暴露。通常，剂量限定的毒性发生在牵涉药物从循环中清除或就口服施用活性剂而言在胃肠道(GI)中清除的器官中。清除减少和生物利用度改善增加了血浆中的C_max，同时限制了消除器官(例如肾、肝和GI)中的C_max。此外，吸收增加和清除减少(改善的生物利用度)通常导致患者之间在暴露方面的变化性减少，由此也改善了施用的活性剂的安全性。此外。显示改善的物理特性(例如较高的水溶性)的活性剂也是期望的。

发明内容

已经发现本发明的化合物(R)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,7,7-三甲基-2-(5-(2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡啶3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮及其药学上可接受的组合物是有效的和选择性的PI3Kγ的抑制剂，当与另外的PI3Kγ抑制剂比较时，其具有改善的药代动力学/药效学特性。因此，本发明的特征在于具有如下结构的化合物：

本发明还提供了包含式I的化合物和药学上可接受的载体、辅料或赋形剂(vehicle)的药物组合物。这些化合物和药物组合物对于治疗各种疾病或减轻所述疾病严重性是有用的，所述疾病包括炎性疾病和自身免疫调节障碍，例如哮喘、特应性皮炎、鼻炎、过敏性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、特发性肺纤维化、中风、烧伤、关节病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、动脉粥样硬化、急性胰腺炎、银屑病、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和格雷夫斯病。

本发明提供的化合物和组合物对于PI3K在生物学和病理学现象中的研究，由这些激酶介导的胞内信号转导通道的研究和新型激酶抑制剂的对比评价也是有用的。

附图说明

图1显示以2.5mg/kg BID、5mg/kg BID和10mg/kg BID(20mg/kg/天)在治疗小鼠胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)模型中测试的化合物1的结果。

图2显示以2.5mg/kg BID、5mg/kg BID和10mg/kg BID(20mg/kg/天)在CIA模型中测试的化合物1的结果。仅显示在登记时显示临床关节炎征候的那些爪的结果。