[发明专利]包含水溶性有机染料的液体蛋白质制剂

说明书

本发明已开发出蛋白质的浓缩的低粘度低体积液体药物制剂。此类制剂可通过皮下或肌内注射而不是通过长时间静脉内输注来快速且方便地给药。这些制剂包含低分子量和/或高分子量蛋白质诸如mAb及使粘度降低的水溶性有机染料。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2014年7月29日提交的标题为“Low-Viscosity ProteinFormulations Containing Hydrophobic Salts”的美国临时申请62/030,521、2014年7月18日提交的标题为“Low-Viscosity Protein Formulations Containing GRASViscosity-Reducing Agents”的美国临时申请62/026,497、2014年6月5日题为“Low-Viscosity Protein Formulations Containing Ionic Liquids”的美国临时申请62/008,050、2014年5月2日提交的标题为“Low-Viscosity Protein Formulations ContainingOrganophosphates”的美国临时申请61/988,005、2014年2月28日提交的标题为“Concentrated,Low-Viscosity Infliximab Formulations”的美国临时申请61/946,436、2014年2月21日提交的标题为“Concentrated,Low-Viscosity,High-Molecular-Weight-Protein Formulations”的美国临时申请61/943,197、2014年2月14日提交的标题为“Concentrated,Low-Viscosity High-Molecular-Weight Protein Formulations”的美国临时申请61/940,227和2013年9月11日提交的标题为“Concentrated,Low-Viscosity,High-Molecular-Weight Protein Formulations”的美国临时申请61,876,621的优先权和权益，通过引用的方式将其公开的内容明确并入本文。

技术领域

本发明大体为高浓缩蛋白质的注射用低粘度药物制剂领域及其制备和使用的方法。

背景技术

单克隆抗体(mAb)是重要的基于蛋白质的治疗剂，其用于治疗各种人类疾病诸如癌症、感染性疾病、炎症和自身免疫性疾病。超过20种单克隆抗体产品已被美国食品药品监督管理局(FDA)所批准，且目前在临床试验中正在进行评价的全部生物药物中的约20％是单克隆抗体(Daugherty等人,Adv.Drug Deliv.Rev.58:686-706,2006；和Buss等人,Curr.Opinion in Pharmacol.12:615-622,2012)。

基于单克隆抗体的治疗剂通常在延长的时段内反复给药且需要若干种mg/kg剂量。抗体溶液或混悬液可通过胃肠外途径来给药，诸如通过静脉内(IV)输注及皮下(SC)或肌内(IM)注射。与静脉内途径相比，皮下或肌内途径在给药期间降低治疗成本，提高患者顺应性且改善患者和医疗服务提供者的方便性。为了成为有效和在药学上可接受的，胃肠外制剂应当优选是无菌的、稳定的、可注射的(例如经由注射器)且在注射部位无刺激性，从而符合FDA指导方针。因为皮下(通常低于约2mL)和肌内(通常低于约5mL)注射需要小体积，所以用于高剂量蛋白质治疗剂的这些给药途径需要浓缩的蛋白质溶液。这些高浓度通常导致非常粘的制剂，其难以通过注射来给药，在注射部位引起疼痛，通常是不精确的和/或可能具有降低的化学和/或物理稳定性。

这些特征导致可能不易满足的制备、储存和使用要求，特别是对于具有高浓度的高分子量蛋白质诸如单克隆抗体的制剂。所有蛋白质治疗剂在一定程度上都受到物理和化学不稳定性的影响，诸如聚集、变性、交联、脱酰胺、异构化、氧化和剪裁(Wang等人,J.Pharm.Sci.96:1-26,2007)。因此，优化制剂的开发在商业化蛋白质药物的开发中是至关重要的。