[发明专利]预测乳腺癌复发

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年9月11日提交的美国临时申请No.61/876,757的权益，并且在此通过参引方式将其全部引入本文。

技术领域

本公开内容涉及具有乳腺癌复发临床相关性的基因表达图谱或者模式的鉴定和使用。特别是，本公开内容提供了用于确定使用抗乳腺癌疗法例如辅药它莫昔芬或者芳香化酶抑制剂进行的初始治疗后癌症复发的可能性的分析。

背景技术

雌性激素受体阳性乳腺癌是一种具有长期复发风险的疾病。在5年的辅药它莫昔芬后，患者被诊断具有疾病复发和死亡的持续风险至少15年。来自辅药芳香化酶抑制剂包括阿那曲唑、它莫昔芬的单独的关键性预先试验或者与组合(ATAC)试验以及乳腺国际组织(BIG)1-98研究(Cuzick等，2010)的长期追踪显示，在初始治疗后每年有约2％的连续复发比例，且在辅药内分泌疗法5年后超过所有复发的一半。这些发现强调了对扩展辅药疗法以及能够指导治疗决策过程的生物标记物的需要。

在过去10年所研究的用于估测雌性激素阳性乳腺癌的复发风险的多基因表达签名主要依赖于增殖相关基因表达的定量测量。这些多基因签名包括21-基因复发打分(OncotypeDX；GenomicHealth,RedwoodCity,CA,USA)是远处复发的强的预测因子，但是它们的预后能力在估测从诊断开始超过5年的风险减弱(Sgroi等，2012)。相反，后期复发的预测因子没有得到很好的表征，并且不同的机制可能与前期和后期复发相关联。需要生物标记物来鉴定采用仅5年的内分泌疗法就已经得到充分治疗的患者，并且反过来鉴定后期复发风险增加的可能需要扩展的辅药内分泌或者其他疗法的那些患者。

以前的工作发展并且确认了乳腺癌指数(BCI)分析法，该分析法由两个独立发展的基因表达生物标记物集组成：分子等级指数(MGI)和HOXB13/IL17BR。MGI，一种涵盖肿瘤等级和增殖的五基因预测因子，在患有雌性激素阳性乳腺癌的患者中具有高度的预后能力。HOXB13/IL17BR是独立发展的肿瘤等级或增殖，对前期和后期远处复发具有预后能力，并且在患有前期雌性激素阳性乳腺癌的患者中具有对扩展的辅药芳香化酶抑制剂的益处具有预测能力。所述BCI和21-基因复发打分分析法这两者都通过定量实时PCR测量基因表达，不过它们在其所检测的基因上存在差异。IHC4是测量如下四种信息最丰富的免疫组织化学生物标记物的蛋白表达的另一种预后模型：雌性激素受体、孕酮受体、HER2和Ki-67(Cusick等，2011)，它们当中没有一个是由BCI分析法中的基因所编码。BCI还没有在患有雌性激素阴性或者三重阴性乳腺癌的患者中用来估测过。参见美国专利7,930,105和7,504,214，美国专利公报2011/0136680和2013/0281502以及PCT专利公报WO/2012/079059。

因此，用于针对患有雌性激素阳性乳腺癌的患者的后期复发以改善扩展辅药内分泌疗法的生物标记物显然是需要的。本发明满足了这种需要。

发明内容

本公开内容部分地基于如下发现：(a)在BCI分析中可以有效地利用两类别方案(高度风险、低度风险)以避免现有技术中中度风险分类的不确定性；(b)对于复发风险，线性BCI模型(BCI-L)比立方体模型(BCI-C)具有优越的预后能力；以及(c)上述发现能够更简单且更精确地应用BCI来提供能够用于选择治疗选项的预后信息例如癌症复发以及预测信息如对某些疗法的反应。

本文提供了确定受乳腺癌困扰的受试者中的癌症复发风险的方法。所述方法包括：(a)确定来自所述受试者的ER+乳腺癌细胞的样品中的多个基因的mRNA表达水平；以及(b)根据在诊断乳腺癌疾病时所述多个基因的所述mRNA表达水平的分析，对所述受试者是否具有低度的或者高度的癌症复发风险进行分类。在该方法中，所述多个基因的分析提供了在接受约5年的辅药疗法后的癌症复发风险，所述癌症复发风险在比较具有超过5年的结果或者其代表性样品的回溯性(retrospective)ER+乳腺癌患者数据集时在低度风险组中为小于约5％。在很多实施方式中，所述受试者已经接受约5年的辅药疗法并且在该疗法后是没有疾病的。

因此，在一些实施方式中，本发明涉及确定受乳腺癌困扰的受试者中的癌症复发风险的方法。所述方法包括：

确定来自所述受试者的ER+乳腺癌细胞的样品中的HoxB13、IL17BR、Bub1B、CENPA、NEK2、RACGAP1、和RRM2的mRNA表达水平；