[发明专利]APOB反义缀合物化合物

权利要求书

1.一种反义寡核苷酸缀合物，其包含与缀合物部分(区域C)连接的具有SEQIDNO2的 寡核苷酸基序的寡聚体，其中所述缀合物部分包含一个或多个N-乙酰基半乳糖胺部分。

2.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸缀合物，其中所述寡聚体包含至少2个选自以下 的增强亲和力的核苷酸类似物：锁定核酸(LNA)单元；2’-O-烷基-RNA单元、2’-OMe-RNA单 元、2’-氨基-DNA单元和2’-氟-DNA单元。

3.根据权利要求1或2所述的反义寡核苷酸缀合物，其中所述寡聚体对应于SEQIDNO 27:5’GsTstsgsascsascstsgsTsC3’，其中大写字母代表β-D-氧基LNA，小写字母代表DNA核 苷，LNA胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶，且所有核苷间键是由s指示的硫代磷酸酯。

4.根据权利要求1-3中的任一项所述的反义寡核苷酸缀合物，其中所述寡聚体能够下 调正在表达ApoB的细胞中的ApoB表达。

5.根据权利要求1-4中的任一项所述的反义寡核苷酸缀合物，其中所述缀合物部分经 由可切割的接头(B)连接至所述寡聚体。

6.根据权利要求5所述的反义寡核苷酸缀合物，其中所述可切割的接头包含可切割的 赖氨酸接头。

7.根据权利要求1-6中的任一项所述的反义寡核苷酸缀合物，其中所述缀合物部分包 含1-3个N-乙酰基半乳糖胺部分。

8.根据前述权利要求中的任一项所述的反义寡核苷酸缀合物，其中所述寡核苷酸缀合 物包含将所述缀合物部分共价连接至所述寡聚体的接头Y。

9.根据权利要求8所述的反义寡聚体缀合物，其中所述接头区域Y包含脂肪酸，诸如C6 接头。

10.根据权利要求1-9中的任一项所述的反义寡核苷酸，其中缀合物部分包含在所述N- 乙酰基半乳糖胺部分和所述接头(B和/或Y)或所述寡聚体之间的PEG间隔物。

11.根据权利要求1-10中的任一项所述的反义寡核苷酸缀合物，其中所述缀合物部分 包含三个N-乙酰基半乳糖胺部分，所述三个N-乙酰基半乳糖胺部分各自独立地经由PEG间 隔物连接至可切割的二-赖氨酸接头。

12.根据权利要求1-11中的任一项所述的反义寡核苷酸缀合物，其中所述缀合物包含 选自Conj1、Conj2、Conj3、Conj4、Conj1a、Conj2a、Conj3a和Conj4a的缀合物部分。

13.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸缀合物，所述反义寡核苷酸缀合物由SEQID NO28或SEQIDNO31组成。

14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中的任一项所述的反义寡核苷酸缀合 物和药学上可接受的稀释剂、载体、盐或辅剂。

15.用作药物的根据权利要求1-14中的任一项所述的反义寡核苷酸缀合物或药物组合 物。

16.用于抑制正在表达ApoB的细胞中的ApoB的体内或体外方法，所述方法包括：将根据 权利要求1-14中的任一项所述的寡核苷酸缀合物或药物组合物施用给所述细胞从而抑制 所述细胞中的ApoB。