[发明专利]包含戊二酰亚胺衍生物的药物组合物及其用于治疗嗜酸细胞性疾病的用途

说明书

本发明涉及通式(I)的新生物活性戊二酰亚胺衍生物或其可药用盐，以及其作为用于治疗主要具有变应性性质的嗜酸细胞性疾病并且特别是以下疾病的手段的应用：支气管哮喘、变应性鼻炎、息肉样鼻窦炎、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸细胞性综合征、变应性结膜炎、特应性皮炎、丘‑斯综合征、过敏性休克、昆克水肿、嗜酸细胞性血管炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性肠胃炎和纤维化，并且涉及包含通式(I)的戊二酰亚胺衍生物的药物组合物。

本发明涉及生物活性的戊二酰亚胺(глутаримидов)衍生物或其可药用盐作为用于治疗嗜酸细胞性疾病(эозинофильных заболеваний)之药剂的用途。

背景技术

嗜酸性粒细胞(эозинофилы)是先天免疫细胞。其在骨髓中产生，并优选地在血液中循环。嗜酸性粒细胞的主要效应功能是响应于由多种刺激的激活而立即释放胞质颗粒。胞质颗粒包含促炎性介质：细胞因子、趋化因子、脂质和神经介质、生长因子和阳离子蛋白。嗜酸性粒细胞的阳离子蛋白包括4类：主要碱性蛋白(MBP)、嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)以及嗜酸性粒细胞衍生神经毒素(EDN)。在组合中，这些蛋白质对感染性微生物和宿主组织二者均具有细胞毒性作用，引起嗜酸细胞性炎症(эозинофильноe воспаление)[Hogan SP，Rosenberg HF，Moqbel R，等Eosinophils：biological properties and role in health and disease//Clin Exp Allergy.2008；38(5)：709-50]。

在血液中嗜酸性粒细胞计数通常为0.02-0.3×10⁹个/L，或者总白细胞的0.5％至5％。相对于正常水平提高的血液嗜酸性粒细胞计数是嗜酸性粒细胞增多症。嗜酸性粒细胞过多或大量的嗜酸性粒细胞增多症是当血液中嗜酸性粒细胞的含量为15％或更大时(通常是当总白细胞计数提高时)的病症[Hoffman R，Benz Jr.EJ，Shattil SJ，等，编辑.Hematology：Basic Principles and Practice.第4版.Philadelphia，Pa：ChurchillLivingston；2005：768]。

血液和组织中嗜酸性粒细胞水平的提高伴随着多种病因学和发病机制的疾病。其包括寄生物入侵；广谱的变应性疾病，例如，哮喘、鼻炎、鼻息肉、嗜酸细胞性结肠炎(эозинофильный колит)、嗜酸细胞性综合征(эозинофильные синдромы)、变应性结膜炎和特应性皮炎；风湿性疾病(类风湿性关节炎、弥漫性嗜酸细胞性筋膜炎(диффузный эозинофильный фасциит)、丘-斯综合征(синдром Черджа-Строса)、结节性动脉外膜炎(узелковый периартериит))；和病因不明的病理状况(嗜酸细胞性食管炎(эозинофильный эзофагит)、嗜酸细胞性肠胃炎(эозинофильный гастроэнтерит))[Blanchard C，Rothenberg ME.Biology of the eosinophil//Adv Immunol.2009；101：81-121]。

在变应性疾病中，支气管哮喘在医学上是最重要的，其是以阵发式气流阻塞、呼吸道炎症以及对非特异性变应原的支气管反应性提高为特征的慢性炎性气道疾病。

有很多证据表明嗜酸性粒细胞是哮喘中变态反应的关键组分。由肥大细胞分泌的IL-3和IL-5在肺中提供了嗜酸性粒细胞的积累，随后激活这些细胞，这伴随着LTC4、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、主要碱性蛋白、神经毒素、嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)、转化生长因子和自由基的释放[Blanchard C，Rothenberg ME.Biology of the eosinophil//AdvImmunol.2009；101：81-121]。