[发明专利]卵巢癌的自身抗体生物标志物

说明书

优先权声明

本国际专利申请请求2013年9月18日提交的澳大利亚临时专利申请2013903595的优先权，其内容通过引用纳入本文。

发明领域

本发明涉及对卵巢癌的生物标志物的鉴定。具体而言，鉴定了患有早期卵巢癌的对象中的癌相关的自身抗体。这些自身抗体可用于多种目的，包括用于检测卵巢癌的方法、用于筛选早期卵巢癌的方法，和用于评估治疗反应和疾病进展与复发的方法。所述自身抗体还代表卵巢癌发展的预后标志物。

发明背景

卵巢癌是妇科恶性病的主要致死病因，并且位列女性所有癌相关致死病因中的第五位。事实上，经估计在美国，每72名女性中将有一名会在其生命中发展卵巢癌，并且每96名女性中将有一名死于该疾病。例如，已经估计，2013年，单在美国就有22,240例新诊断出的卵巢癌病例，并且有14,030名女性将会死于该疾病。

目前就卵巢癌而言最为公认的风险因素是月经、生殖和激素因素。然而，已将许多其它因素与卵巢癌的发展相联系，并且这些包括饮食、成人身高、体重和吸烟状况。此外，也有临床观察结果表明，根据卵巢癌的家族族聚性，卵巢癌风险也有遗传因素。事实上，已发现携带BRCA1和BRCA2突变的女性发展卵巢癌的风险较高。

卵巢癌的高死亡率归因于该疾病的无症状进展，这种无症状进展导致有60％的病例被诊断为晚期(国际妇产科联盟(FIGO)I、II和IV期)，此时癌已经扩散至腹腔或其它器官。当其还限制在卵巢时(FIGO I期)，卵巢癌的检测与约90％的5年存活率相关，相比之下，处于晚期卵巢疾病(FIGO I、II/IV期)的女性的5年存活率低于30％。因此，早期卵巢癌的检测是提高该疾病的总体存活率的最佳途径。然而，目前，还没有临床上可应用的测试和生物标志物能够用于所述早期检测，以及卵巢癌的筛选。

迄今为止，癌抗原125(CA125)和HE4是经过临床批准以区分良性和恶性卵巢病灶以检测疾病负担和评价卵巢癌治疗的，仅有的两种基于蛋白质的生物标志物。然而，在患有卵巢癌的所有患者中，这些标志物均没有升高，并且，其可能在健康女性或患有良性疾病的女性中增多。因此，它们对于基于群体的风险评估或早期检测而言并不具有充分的灵敏度和特异度。例如，对于具有附件肿块的女性，CA125的血清水平大于35U/mL是现用于检测的金标准。然而，仅在50％的早期患者和80％的晚期患者中观察到CA125的水平升高。

在集中于肿瘤相关抗原的传统的生物标志物发现方面存在许多不小的障碍。例如，在早期疾病中，当肿瘤极小时，存在定量困难，因此仅产生极小量的靶抗原(这可能依然无法被目前可用的技术检测)。还存在定量问题，因为在许多情况中，标志物对于疾病过程而言是偶然的，并且常常被待检测生物样本的复杂性掩盖。该问题因人类群体的遗传多样性而进一步复杂化，并且不可控环境因素的影响意味着潜在的生物标志物可能会被生物标志物表达中的高度自然变化而遮蔽。最后，难以获得有效数量的早期卵巢癌的人类样品用于研究，因为稀缺处于该阶段的疾病。

鉴于缺乏早期检测测试，以及现有方法的限制，急需鉴定出早期卵巢癌的新生物标志物。

本说明书中涉及对于文件、作用、材料、装置、论文等的讨论仅仅为了提供本发明内容。这不意味着或不代表这些中的任何或全部内容仅因其存在于本申请各权利要求的优先权之前就形成现有技术基础中的部分或是本发明相关领域中的常规知识。

发明内容

发明人已经识别出，针对肿瘤相关的抗原的自体抗体可作为灵敏标志物用于卵巢癌检测。针对肿瘤相关抗原的循环自身抗体的丰度远高于抗原，尤其是在疾病早期具有低肿瘤负担的时候，并且，其稳定性也远高于血清抗原。此外，已观察到自身抗体的出现早于恶性状况的显现。发明人现已鉴定出对于早期卵巢癌显示高灵敏度和特异度的多种自身抗体。

因此，在本发明的第一方面中，提供一种检测对象中卵巢癌的方法，所述方法包括如下步骤：检测所述对象中一种或多种卵巢癌相关的自身抗体的存在，其中所述一种或多种卵巢癌相关的自身抗体选自：针对ANXA1的自身抗体、针对ARP3的自身抗体、针对SAHH的自身抗体、针对SERPH的自身抗体、针对ARAP1的自身抗体、针对OTUB1的自身抗体、针对ATP1A1的自身抗体、针对UBA1的自身抗体，和针对CFAH的自身抗体。

发明人已确定，前述的卵巢癌相关的自身抗体由具有最早期卵巢癌的患者产生。