[发明专利]新三嗪衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及药物，特别是具有BTK抑制作用的新三嗪衍生物或其药学上可接受的盐。

背景技术

Bruton酪氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase；BTK)是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的一种，是在除T淋巴细胞和天然杀伤细胞以外的所有造血细胞类型中表达的重要信号传递酶。BTK是与B细胞的存活、分化、增殖和活化等相关的重要控制因子，在B细胞的信号传递中担负重要作用(非专利文献1、2)。细胞表面的B细胞受体(B-cellreceptor；BCR)经由其下游存在的BTK向细胞内传递信号，因此，B细胞的信号传递途径的异常活化被认为促进B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病等癌细胞的增殖和存活(非专利文献3)。此外，已知BTK在其他的许多细胞信号途径中也发挥重要作用，据说也参与过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病等(非专利文献1)。例如，BTK在肥大细胞中的高亲和性IgE受体(FcεRI)的信号传递中发挥重要作用，已知BTK缺陷的肥大细胞中脱粒减少和促炎细胞因子的产生减少(非专利文献4)。另外，在BTK缺陷小鼠的实验中，暗示BTK参与系统性红斑狼疮(SLE)(非专利文献5)。并且，BTK突变小鼠显示对胶原诱导的关节炎的发病的抗性(非专利文献6)。因此，具有BTK抑制活性的化合物在BTK的信号参与的疾病(例如，癌、B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病等)的治疗中有用，并且在过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病、骨疾病等的治疗中也有用。

迄今，具有BTK抑制作用的化合物已有报道，申请人所拥有的专利文献1中记载了包含三嗪衍生物的BTK抑制剂，但是，均没有记载在三嗪环上直接键合吡啶或哒嗪环的本发明的三嗪衍生物，另外，其具有BTK抑制作用之事亦未见报道。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2013/0133367号公报

非专利文献

非专利文献1：Satterthwaite，A.B.和Witte，O.N.，Immunol.Rev.，2000，175，120-127

非专利文献2：Kurosaki，T.，Curr.Opin.Immunol.，2000，12，276-281

非专利文献3：Davis，R.E.，等，Nature，2010，463，88-92

非专利文献4：Ellmeier，W.，等，FEBSJ.，2011)，278，1990-2000

非专利文献5：Halcomb，K.E.，Mol.Immunol.，2008，46(2)、233-241

非专利文献6：Jansson，L.和Holmdahl，R.，Clin.Exp.Immunol.，1993，94，459-465。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于提供药物，特别是具有BTK抑制作用的新三嗪衍生物或其药学上可接受的盐。

用于解决课题的手段

本发明通过以下的(1)达成。

(1)由下式(I)表示的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐：

[化学式1]

式中，R¹表示可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的烷氧基，Ar表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，Z¹和Z²中的任一个表示碳原子，另一个表示氮原子，或者同时表示氮原子，Q表示选自以下的结构(a)或(b)的结构：

[化学式2]

R²表示可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的环烷基，R³表示氢原子或卤素原子，Y表示氮原子或碳原子，结构(a)的虚线和实线的双重线表示双键或单键。

发明效果

本发明人为了解决上述课题而反复进行各种研究，结果发现，前述由式(I)表示的新三嗪衍生物及其药学上可接受的盐具有优异的BTK抑制作用，从而完成了本发明。本发明提供的化合物可用作针对下述疾病的预防或治疗用药物(药物组合物)：已知与BTK介导的异常细胞应答相关的疾病，例如自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、淋巴瘤之类的癌等。另外，作为BTK抑制剂，也可用作实验用、研究用的试剂。

附图说明

图1显示实施例3的化合物以浓度依赖性方式抑制Ramos细胞内的BCR信号，并抑制钙流入细胞内(试验例3)。

具体实施方式

以下详细说明本发明。