[发明专利]包含JAK、CDK和PIM抑制剂的联合疗法在审

专利信息
申请号: 201480064659.1 申请日: 2014-11-25
公开(公告)号: CN105764528A 公开(公告)日: 2016-07-13
发明(设计)人: Z·A·曹;M·平松-奥蒂兹;戎宪辉 申请(专利权)人: 诺华股份有限公司
主分类号: A61K45/06 分类号: A61K45/06;A61K31/444;A61P35/02;A61K31/519
代理公司: 上海专利商标事务所有限公司 31100 代理人: 杨昀;余颖
地址: 瑞士*** 国省代码: 瑞士;CH
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摘要:
搜索关键词: 包含 jak cdk pim 抑制剂 联合 疗法
【说明书】:

技术领域

发明涉及药物组合,所述组合包括JAK抑制剂、CDK抑制剂和PIM抑制剂,其用于治疗癌症;所述组合在治疗癌症中的应用;以及治疗包括人在内的患癌温血动物的方法,所述方法包括向需要这类治疗的所述动物施用有效剂量的JAK抑制剂、CDK抑制剂和PIM抑制剂。

背景技术

癌症是美国的第二大致死原因。尽管“癌症”用于描述许多不同类型的癌,如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌和胰腺癌,各类癌的表型水平和基因水平都不同。当一种或多种基因表达由于突变而失调且细胞生长不再受控时,出现未调节的癌生长特性。

骨髓增殖性肿瘤(MPN)是引起骨髓中过量生成血细胞(血小板、白血球和红细胞)的疾病。MPN包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性或特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、幼年型粒单核细胞白血病(JML)和慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)/高嗜酸性粒细胞综合征(HES)。这些疾病分组在一起,因为它们共有一些或所有以下特征:涉及多能造血祖细胞,转化克隆相比未转化造血祖细胞具有优势,缺乏可定义刺激时过量生成一个或多个造血细胞系,体外非生长因子依赖性集落形成,骨髓细胞过多,巨核细胞增生和发育不良,主要涉及染色体1、8、9、13和20的异常,血栓形成和出血性素质,旺盛的骨髓外造血和自发转化成急性白血病或发展出骨髓纤维化(但与CML相比速度较低)。MPN发生率差别很大,范围从每年每100,000个60岁以上的人中约3个患CML到每年每100,000个从出生到14岁的儿童中0.13个患JML(VardimanJW等.,Blood100(7):2292-302,2002)。因此,仍需要MPN以及其它癌症如实体瘤的新疗法。

发明内容

本发明涉及含以下的药物组合:(1)第一药剂,其是JAK抑制剂或其药学上可接受盐,(2)第二药剂,其是CDK抑制剂或其药学上可接受盐,和(3)第三药剂,其是PIM抑制剂或其药学上可接受盐。更特定地,其涉及用所述组合治疗实体瘤和血液恶性肿瘤。

该组合可同时、分开或依序用于治疗癌症。

在一个实施方式中,所述JAK抑制剂是鲁索替尼,其在本文中也表示为化合物A,化学名为(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈。鲁索替尼以商品名和销售。

在一个实施方式中,所述CDK抑制剂是CDK4/6抑制剂。

所述CDK4/6抑制剂可以是例如

由下式B描述的化合物B,或其药学上可接受盐:

在一个实施方式中,所述PIM抑制剂是由下式C描述的化合物C(化学名:N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺),或其药学上可接受盐:

本发明还涉及上述药物组合以用于治疗癌症。

本发明还涉及治疗癌症的方法,包括向需要的温血动物(优选人)施用联合治疗有效量的上述药物组合。

根据本发明,所述药物组合中的化合物可作为单一药物组合物施用、作为分开的组合物施用或依序施用。

本发明还涉及含所述药物组合的药盒。

附图说明

图1显示用化合物A、化合物B和其组合在鼠MPN模型BA/F3-EpoR-JAK2V617F的研究终点时的总肿瘤负荷的降低。用IVISSpectrum临床前体内成像系统(珀金埃尔默(PerkinElmer))收集数据。

图2显示采用化合物A、化合物B单一疗法以及化合物A和化合物B的组合在鼠MPN模型BA/F3-EpoR-JAK2V617F的研究终点时的脾脏重量减少。

图3显示用化合物A以及化合物A和化合物B的组合在鼠MPN模型BA/F3-EpoR-JAK2V617F的研究终点时,PBMC中的JAK2V617F等位基因负担的调节。

图4显示用化合物A以及化合物A、化合物B和化合物C的三重组合在鼠MPN模型BA/F3-EpoR-JAK2V617F的研究终点时的总肿瘤负荷的降低。用IVISSpectrum临床前体内成像系统(珀金埃尔默)收集数据。

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