[发明专利]血液处理用分离膜以及具备其的血液处理器

说明书

技术领域

本发明涉及血液处理用分离膜、以及具备其的血液处理器。

背景技术

体外循环疗法中，广泛使用应用了选择性分离膜的中空纤维膜型血液处理器。例如，在针对慢性肾功能不全患者的维持疗法的血液透析中；在针对急性肾功能不全和败血症等重病患者的急性血液净化疗法的持续血液过滤、持续血液过滤透析、持续血液透析等中；还有在心脏直视手术中对血液赋予氧或在血浆分离等中，使用了中空纤维膜型血液处理器。

这些用途中，作为中空纤维膜，正在寻求机械强度、化学稳定性优异，另外不仅容易控制透过性能，而且溶出物少、与生物体成分的相互作用少，对生物体安全，保证了无菌性的产品。

近年来，从机械强度、化学稳定性、透过性能的控制性的观点出发，快速地普及了包含聚砜系树脂的选择性分离膜。聚砜系树脂由于是疏水性高分子，因此其本身的情况下，膜表面的亲水性显著地不足且血液适应性低。因此，发生了与血液成分的相互作用，也容易引起血液的凝固等，进而由于蛋白成分的吸附导致透过性能容易变差。

因此，为了弥补该缺点，除了聚砜系树脂等疏水性高分子之外，还研究了含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙二醇等亲水性高分子，由此赋予血液适应性。已知有例如，使用混合了疏水性高分子和亲水性高分子的纺丝原液进行制膜，由此提高膜的亲水性而提高血液适应性的方法；在干湿式制膜的工序中，使用包含亲水性高分子的中空内液进行制膜，使之干燥，以及使制造而成的膜与包含亲水性高分子的溶液接触之后，使之干燥，由此覆盖亲水性高分子而赋予血液适应性的方法等。

然而，体外循环疗法中，使血液与血液处理器中选择性分离膜直接接触而使用，因此需要在使用前对选择性分离膜进行灭菌处理。

灭菌处理中，使用环氧乙烷气体、高压蒸汽、辐射线等，但环氧乙烷气体灭菌、高压蒸汽灭菌中存在由残留气体导致的变态反应、灭菌装置的处理能力、材料的热变形等问题，γ射线、电子束等辐射线灭菌成为主流。

另一方面，从处理性、寒冷地保管时冷冻的问题等出发，作为血液处理器，干燥产品成为主流，但利用辐射线灭菌的在氧存在下的灭菌工序中，由发生自由基产生亲水性高分子的交联反应、分解，进一步产生氧化劣化等，由此成为膜原材料发生变性、血液适应性降低的原因。

作为防止这样的膜原材料劣化的方法，公开了不是干燥产品且对膜组件填充抗氧化剂溶液后进行γ射线灭菌，由此防止膜氧化劣化的方法(专利文献1)；以及，通过填充pH缓冲液、碱性水溶液后进行灭菌来抑制填充液的氧化的方法(专利文献2)。

另一方面，关于干燥产品，公开了将灭菌时的氧浓度控制在0.001％以上且0.1％以下的方法(专利文献3)。然而，专利文献3的技术中，需要对包装袋内用非活性气体进行置换而灭菌，或者在包装袋内封入脱氧剂并经过一定时间后进行灭菌等；在干燥状态并且大气下进行辐射线灭菌，从而表现出充分的血液适应性的技术目前还没有被确立。

关于聚(甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯)(PMEA)等高分子材料所包含的水的状态与生物适应性，报告了“生物体情报转换中被组织化的水分子的功能”(バイオインターフェイスにおいて組織化された水分子の機能)(非专利文献1)。

根据非专利文献1，如果一般的高分子材料中含有水，则高分子中的水分为(1)通过与高分子的强的相互作用即便在-100℃下也不冷冻的“不冻水”；(2)在0℃下溶解但与高分子或不冻水具有弱的相互作用的“自由水”。生物适应性优异的高分子材料中还存在(3)升温过程中在低于0℃的低温下冷冻的水而与高分子或不冻水具有中间的相互作用的“中间水”。通常，生物适应性差的高分子材料中不存在“中间水”。

另外，非专利文献1中公开了启示高分子材料中的水中存在“中间水”与高分子材料表现出优异的生物适应性具有密切关系的结果。

并且，作为“中间水”对高分子材料的生物适应性带来影响的机理，可以认为如下。

“自由水”与没有与高分子相互作用的水整体即重力水(Bulk water)自由地进行交换，因此没有起到覆盖高分子材料表面的作用；但“不冻水”通过与高分子材料的强的相互作用以覆盖高分子材料表面的方式存在。然而，“不冻水”通过与蛋白质等生物体成分的水化层自身相互作用而破坏水化层的结构，所述蛋白质在血液中形成水化层(hydration shell)而被稳定化。由于水化层被破坏，生物体成分吸附于高分子材料表面。因此，如果使用只存在“自由水”和“不冻水”的通常的高分子材料，则生物体成分将高分子材料表面识别为异物，由此引起免疫反应。