[发明专利]治疗化合物的结晶形式及其用途

权利要求书

1.7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷的结晶形式A，其具有峰位于6.11、9.63、16.41、18.60、20.36和23.01±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、5.40、4.77、4.36和的X射线粉末衍射(XRPD)图样。

2.7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷的结晶形式A，其具有如图1中所示的X射线粉末衍射图样。

3.7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷的结晶形式B，其具有峰位于7.70、13.53、17.27、18.44、19.73、23.10和26.07±0.3度2θ或晶格间距为11.47、6.54、5.13、4.81、4.50、3.85和的X射线粉末衍射(XRPD)图样。

4.7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷的结晶形式B，其具有如图2中所示的X射线粉末衍射图样。

5.一种用于制备根据权利要求1或2所述的结晶形式A的工艺，其中所述工艺包括对包括7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷和非离子表面活性剂的浆料进行湿磨以获得所述化合物的结晶形式A的纳米粒子。

6.一种用于制备根据权利要求3或4所述的结晶形式B的工艺，其中所述工艺包括：

a)由包括水和丙酮的溶剂混合物结晶7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷；以及

b)将所述化合物的结晶形式B从所述溶剂混合物分离出来。

7.根据权利要求6所述的工艺，其中所述溶剂混合物由4：1的丙酮：水的混合物所组成。

8.根据权利要求6或7所述的工艺，其中所述方法还包括加热所述溶剂混合物以溶解所述7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷。

9.根据权利要求6或7所述的工艺，其中所述方法还包括冷却所述溶剂混合物以允许晶体形成。

10.根据权利要求8所述的工艺，其中所述方法还包括冷却所述溶剂混合物以允许晶体形成。

11.包括根据权利要求1-4中任一项所述的结晶形式的药物组合物，所述组合物还包括药学上可接受的载体。

12.一种药物组合物，其包括：

多个包覆粒子，所述包覆粒子包括：

包括权利要求1-4中任一项所述的结晶形式的核心粒子，其中所述结晶形式构成所述核心粒子的至少80重量％；以及

围绕所述核心粒子包括一种或多种表面变更剂的包衣。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面变更剂包括三嵌段共聚物，其包括亲水嵌段-疏水嵌段-亲水嵌段构型，其中所述疏水嵌段具有至少为2kDa的分子量且所述亲水嵌段构成所述三嵌段共聚物的至少15重量％。

14.根据权利要求11-13中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于局部给药、注射、输送至眼睛、口服给药或吸入。

15.根据权利要求1-4中任一项所述的结晶形式或根据权利要求11-14中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途。

16.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病为增殖性疾病或眼部疾病。

17.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病为癌症。

18.根据权利要求16所述的用途，其中所述眼部疾病为视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、角膜新生血管形成、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞。