[发明专利]组合

说明书

技术领域

本发明涉及治疗癌症的方法和用于这类治疗的组合。具体地，所述方法涉及包含 以下的新颖组合：17α-羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)抑制剂，适宜地为(3β)-17-(吡啶- 3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和AKT抑制剂，适宜地为：N-{(1S)-2- 氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或 其药学上可接受盐，以及可任选的额外抗肿瘤剂；含有其的药物组合物和使用这类组合治 疗病症的方法，在所述病症中抑制CYP17A1和/或AKT是有益的，例如癌症。

背景技术

有效治疗包括癌在内的增生性疾病是肿瘤学领域的持续目标。一般，癌由控制细 胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程失调导致，且表征为恶性细胞增殖，所述细胞具 有无限生长、局部扩增和全身转移的潜能。正常过程的失调包括信号转导通路异常，和/或 基因转录调节异常，和/或响应不同于正常细胞中所见的因子(如生长因子)。

许多前列腺癌表征为依赖于雄激素受体和雄激素受体信号传递的遗传变异。治疗 转移性前列腺癌的主要模式一直聚焦于通过减少结合雄激素受体可用的配体(雄激素)量 来靶向雄激素-雄激素受体信号传递。

细胞色素P45017A1也称为17α-羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)，是生成孕酮、盐 皮质激素、糖皮质激素、雄激素和雌激素的通路中的关键酶。抑制CYP17A1提供靶向雄激素- AR信号通路的有用工具；然而当此通路在受体配体结合后水平或通过非激素介导机制活化 时，CYP17A1抑制剂可能无法满足。(Rini,B.I.和Small,E.J.,《激素抵抗性前列腺癌》 (Hormone-refractoryprostatecancer).Curr.Treat.OptionsOncol.2002；3:437； Singh,P.,Yam,M.,Russell,P.J.和Khatri,A.,《分子和传统化疗：针对前列腺癌的统一战 线》(Molecularandtraditionalchemotherapy:aunitedfrontagainstprostate cancer).CancerLett.2010；293:1).

许多前列腺癌还表征为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路的组成型或相反的异 常活化。PI3K通路在人类癌症中最常活化且在癌变中的重要性已充分确定(SamuelsY和 EricsonK.《致癌PI3K和其在癌中的作用》(OncogenicPI3Kanditsroleincancer) .CurrentOpinioninOncology,2006；18:77-82)。起始信号传递开始于磷脂酰肌醇-4,5- 二磷酸(PIP2)的磷酸化以生成磷脂酰肌醇-3,4,5-磷酸(PIP3)。PIP3是关键的第二信使，其 招募含普列克底物蛋白同源域的蛋白到细胞膜，在该处其被活化。这些蛋白中研究最多的 是AKT，其促进细胞生存、生长和增殖。许多病例显示前列腺癌中的PI3K信号传递活化机制 是肿瘤抑制蛋白Pten的功能缺陷。

雄激素阻断治疗仍是治疗晚期前列腺癌的标准治疗。尽管最初反应良好，但几乎 所有患者都发展到更具侵入性、去势抵抗性的表型。有证据表明去势抵抗性前列腺癌的发 展与雄激素受体持续信号传递具有因果关联。

分析人肿瘤中的Akt水平显示Akt2在相当数量的卵巢癌(J.Q.Cheung等 .Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:9267-9271(1992))和前列腺癌(J.Q.Cheung等 .Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:3636-3641(1996))中过表达。类似地，发现Akt3在乳腺癌 和前列腺癌细胞系中过表达(Nakatani等.J.Biol.Chem.274:21528-21532(1999))。显示 Akt-2在12％卵巢癌中过表达且Akt扩增在50％未分化肿瘤中尤其频繁，表明Akt还可能与 肿瘤侵蚀性相关(Bellacosa等.,Int.J.Cancer,64,第280-285页,1995)。在乳腺癌、卵巢癌 和前列腺癌中已报道了Akt1激酶活性增加(Sun等.Am.J.Pathol.159:431-7(2001))。