[发明专利]通过PGSS制备的包含GNRH的微粒

说明书

本发明涉及用于药学活性物质如肽的持续、延长和/或延迟(或另外地 受控的)释放的制剂。所述制剂可以用于治疗疾病，例如所述制剂可以用于 治疗和/或预防前列腺癌。

前列腺癌是工业化世界中男性死亡和发病的主要原因。大多数前列腺 癌的生长依赖睾酮，并且目前处理晚期前列腺癌的医学方法包括雄激素剥 夺(androgendeprivation)。目的是减少血清睾酮(T)至低于去势水平(T≤0.5 ng/mL)。这可以通过例如，双侧睾丸切除术或通过施用促性腺激素释放激 素(GnRH)受体激动剂来实现。

促性腺激素释放激素(GnRH)是由下丘脑产生的天然激素，其与垂体中 的受体相互作用以刺激黄体生成素(LH)的产生。为了降低LH产生，已经 开发了GnRH受体(GnRH-R)的激动剂，如亮脯利特(leuprolide)(Lupron)和 戈舍瑞林(goserelin)。此种GnRH-R激动剂初始作用以刺激LH释放并且仅 在延长的治疗后作用于降低GnRH-R敏感性，从而不再产生LH，最终引 起睾丸的睾酮产生抑制。然而，通过所述激动剂的对LH产生的初始刺激 导致雄性性激素产生的初始激增。该现象(称为“睾酮激增”或“突发反应 (flarereaction)”)可以持续长达二至四周，并且可能刺激前列腺癌；其可以 导致当前症状的恶化或新的症状如脊索受压、骨疼痛和尿道阻塞的出现。 已经被采用来避免该问题的一种方法是将GnRH-R激动剂与抗雄激素物 质如氟他胺(flutamide)或比卡鲁胺(bicalutamide)组合施用，这被称为总体雄 激素阻断疗法(AAT)。然而，抗雄激素物质的使用与严重的肝和胃肠副作 用相关。

已经开发促性腺激素释放激素受体(GnRH-R)的拮抗剂以克服与 GnRH激动剂相关的“睾酮激增”或“突发反应”。GnRH拮抗剂竞争性结合 和阻断GnRH受体并且引起LH和促卵泡激素(FSH)分泌的快速降低，从 而降低睾酮产生而没有初始的刺激/激增。然而，GnRH拮抗剂肽常常与施 用后的组胺释放活性的发生相关。

尽管在治疗前列腺癌的雄激素剥夺疗法中使用GnRH激动剂和拮抗 剂二者获得了有希望的结果，但有关于可获得的药物的相对安全性的担心。 例如，发现GnRH拮抗剂Abarelix^TM具有严重的过敏反应的风险，包括伴 有血压过低和昏厥的过敏性反应，并且还发现在一些情况下在治疗过程中 失去效力。实际上，Abarelix^TM(在美国为Plenaxis^TM)虽然最终被批准，但 仅用于选择的患有晚期前列腺癌的患者，并最终在2005年由于明显与这 些问题相关的商业原因退出市场。

本申请人研发了第三代GnRH拮抗剂，地加瑞克(degarelix)，用于治 疗前列腺癌。地加瑞克是合成的GnRH的十肽拮抗剂。多中心随机研究中 的长期评估表明，地加瑞克有效并被良好耐受，没有系统性过敏反应的证 据。在2008年2月27日向FDA和EMEA提交了用于每月施用的制剂的 上市许可申请/新药申请。2008年12月24日FDA授予了上市许可，并且 2009年2月27日EMEA授予了上市许可。目前，以240mg(40mg/mL) 的起始剂量和80mg(20mg/mL)的维持剂量皮下(s.c.)施用的地加瑞克的一 个月的剂量给药方案，已经在包括美国、加拿大和欧盟国家在内的超过50 个国家被批准。所述一个月的方案需要患者每月到医院或诊所，在那里由 医生施用地加瑞克。