[发明专利]色酮衍生物作为多巴胺D3受体拮抗剂用于治疗自闭症谱系障碍的用途

说明书

本发明要求保护为多巴胺D3受体拮抗剂的色酮衍生物和至少包含所述衍生物的药物组合物和组合用于治疗自闭症谱系障碍的用途。

技术领域

本发明涉及N-(3-{4-[4-(8-氧代-8H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]色烯-7-基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺或其药学上可接受的盐，其作为用于治疗自闭症谱系障碍的药物的用途。

背景技术

专利申请WO 2011/027289公开了色酮衍生物，它们的制备方法以及它们用于治疗神经或精神疾病的治疗应用。根据WO 2011/027289的色酮衍生物为多巴胺D3受体的部分激动剂或拮抗剂。

尤其，WO 2011/027289公开了与式1相一致的N-(3-{4-[4-(8-氧代-8H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]色烯-7-基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺(WO 2011/027289的实施例21)。

在由色酮衍生物治疗的疾病中，WO 2011/027289要求保护帕金森氏病、精神病、精神分裂症、与帕金森氏病相关的运动障碍、任选与年龄或与阿尔茨海默氏病相关的认知缺陷、情绪障碍、特发性震颤、焦虑、抑郁、双相情感障碍、阳痿、早泄、醇中毒和尼古丁成瘾。尤其，WO 2011/027289既未公开也未要求保护神经发育障碍。

神经发育障碍是一组在发育期发病的病症。这些障碍典型地在儿童期显现，并且其特征在于发育缺陷，所述发育缺陷产生人格、社交、学业或职业功能损伤。残疾的范围从非常具体的学习缺陷或执行功能控制缺陷到社交能力或智力的全面损伤。

在神经发育障碍中，自闭症已被定性为一种不同于精神病的婴幼儿问题，Kanner在1943年描述了其体征和症状(L.KannerAutistic Disturbances of AffectiveContact,Nervous Child 2:217-50,1943)，包括各种行为和技能问题。自闭症包括典型的婴幼儿自闭症或坎纳自闭症(Kanner’s autism)、阿斯伯格综合症(Asperger’s syndrome)(其保留了语言和认知功能)、以及未另作规定的广泛性发育障碍(通常简称为PDD-NOS)(当不符合自闭症或阿斯伯格综合症的整套标准时作出该诊断)。其他分类，如世界卫生组织的疾病和有关健康问题的国际统计分类第10版(ICD-10)(the International StatisticalClassification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision)，包括了更多的小类。症状的多变性和那些不同的诊断类别中对自闭症的描述使得难以理解对特定症状运用的治疗处理。

然而最近，自闭症的诊断已经明显改变，认识到社交缺陷将自闭症及相关障碍与其他神经发育障碍区分开来(Rapin I,Tuchman RF.Autism:definition,neurobiology,screening,diagnosis.Pediatr Clin North Am.2008；55(5):1129–46)，并将诊断统一为唯一名称自闭症谱系障碍(ASD)。根据精神疾病诊断与统计手册(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders)(DSM-5，美国精神病学协会，美国精神病学出版社，华盛顿特区，2013)，ASD的特征在于跨多环境的社交沟通和社交互动(socialinteraction)的持续性缺陷，包括社交交互性(reciprocity)的缺陷，用于社交互动的非言语交流行为缺陷，以及发展、维持和理解关系的技能的缺陷。除了社交沟通缺陷，自闭症谱系障碍的诊断需要行为、兴趣或活动的受限的、重复的模式的存在。

在ASD的诊断中，在使用描述自闭症症状及其严重性的标志语(specifier)中，注意个体的临床特征。因此，根据DSM-5，使用以下诊断标准诊断该障碍：

A：跨多环境的社交沟通和互动(需要全部3项)。