[发明专利]苯氧基乙基环状胺衍生物及其作为EP4受体调节剂的活性

说明书

本发明涉及某些新型苯氧基乙基化合物、包含该化合物的药物组合物、使用该化合物治疗生理学病症的方法、以及在该化合物合成中有用的中间产物和方法。

本发明在炎症状况的治疗领域中，所述炎症状况例如关节炎包括骨关节炎和类风湿性关节炎，并且进一步包括与这些状况相关的疼痛。关节炎单独在美国影响数百万患者，并且是残废的主因。治疗通常包括NSAID（非类固醇抗炎药）或COX-2抑制剂，其可以产生不适当的心血管副作用。像这样，具有弱心血管概况例如高血压的患者可从使用NSAID或COX-2抑制剂中排除。因此，存在骨关节炎和类风湿性关节炎的替代治疗的需要，优选无目前治疗的副作用。

四种前列腺素E₂(PGE₂)受体亚型已鉴定如下：EP1、EP2、EP3和EP4。已公开EP4是涉及类风湿性关节炎和骨关节炎的啮齿类动物模型中的关节炎性痛的主要受体（参见J. Pharmacol. Exp. Ther.，325，425(2008))。因此，选择性EP4拮抗剂可以用于治疗关节炎，包括关节炎疼痛。另外，已提出因为EP4拮抗不干扰类前列腺素例如PGI₂和TxA₂的生物合成，所以选择性EP4拮抗剂不具有由NSAID和COX-2抑制剂可见的潜在心血管副作用。（参见例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，21，484(2011))。

WO 2013/004290公开了具有EP4受体拮抗剂活性的某些环状胺衍生物。WO 2013/004291公开了具有EP4受体激动剂活性的某些环状胺衍生物。

本发明提供了其为EP4抑制剂的某些新型化合物，以及其为相对于EP1、EP2和EP3的EP4选择性抑制剂的某些新型化合物。另外，本发明提供了与传统NSAID相比较，具有减少的心血管或胃肠道副作用的潜力的某些新型化合物。

相应地，本发明提供了式I的化合物：

其中X是：

R是H、甲基或乙基；

当R²是H时，R¹是甲基，并且当R²是甲基时，R¹是H；

R³是H或F；

R⁴是H、F或甲基；

R⁵是OH、甲基、甲氧基或F；

当R⁷是OH时，R⁶是H，并且当R⁷是F时，R⁶是F；和

R⁸和R⁹各自独立地是H或F；

或其药学可接受的盐。

本发明还提供了治疗患者中的关节炎的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明还提供了治疗患者中的骨关节炎的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。另外，本发明提供了治疗患者中的类风湿性关节炎的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明还提供了治疗患者中与关节炎相关的疼痛的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明进一步提供了治疗患者中与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。