[发明专利]二去水卫矛醇中杂质的HPLC分析

说明书

一种用于分析二去水卫矛醇制剂的改善的分析方法，提供一种测定二去水卫矛醇制剂中二去水卫矛醇纯度、检测该制剂中杂质、并鉴别任何此类杂质的方法。该方法采用高效液相色谱(HPLC)，特别是具备蒸发光散射检测(ELSD)的HPLC；该HPLC后可串联质谱。该方法可进一步包含对二去水卫矛醇中存在的至少一个具体物质峰进行制备HPLC收集的步骤。

交叉引用

本申请主张Xiaoyun Lu和Mike Li在2013年11月18日提交的以“ImprovedAnalytical Methods for Analyzing and Determining Impurities inDianhydrogalactitol”为题且序号为US 14/083,135的美国专利申请的权益；US 14/083,135主张Xiaoyun Lu在2013年7月2日提交的以“Improved Analytical Methods forAnalyzing and Determining Impurities in Dianhydrogalactitol”为题且序号为US13/933,844的美国专利申请的权益，并且是后者的部分连续案；US13/933,844依序主张Xiaoyun Lu在2013年2月26日提交的以“Improved Analytical Methods for Analyzingand Determining Impurities in Dianhydrogalactitol”为题且序号为PCT/IB2013/000793的PCT申请的权益，并且是后者的指定美国的部分连续案；PCT/IB2013/000793依序主张Xiaoyun Lu在2012年2月27日递交的以“Improved Analytical Methods forAnalyzing and Determining Impurities in Dianhydrogalactitol”为题且序号为US61/603,464的美国临时专利申请的权益。这些申请的全部内容经由引用而以其整体并入本文。

技术领域

本发明指向二去水卫矛醇的改善分析方法，尤其是包括高效液相色谱(HPLC)的分析方法。

背景技术

二去水卫矛醇(1,2:5,6二去水卫矛醇或DAG)是许多具有显着药理活性包括化疗活性的己糖醇或己糖醇衍生物中的一种。特别地，例如在Nielsen等人的US 7,157,059中，建议将二去水卫矛醇用于化疗，该专利以引用形式并入本文。

二去水卫矛醇具有对抗许多赘生物的活性。但是，若想将二去水卫矛醇成功用作治疗剂，则必需极高程度的纯度及移除杂质。杂质的存在可导致不希望的副作用。多年前出现一个实例，当一批氨基酸中存在杂质时，色氨酸，一种蛋白质的正常组成部分，是嗜酸性粒细胞增多性肌痛综合征显着暴发的罪魁祸首，造成大量永久性残疾的例子，并造成至少37例死亡。当对免疫系统受损或肝或肾功能损害的患者或老龄患者使用治疗剂如二去水卫矛醇时，这尤其重要。由于这些患者对于污染物的敏感性，他们可能经受的不希望的副作用的发生率更高。

在二去水卫矛醇制剂中发现的杂质之一是卫矛醇。依据二去水卫矛醇制剂的制备方法，该制剂中还存在其它杂质。

因此，需要改善的用于检测二去水卫矛醇制剂中杂质和降解产物的改善的分析方法，以提供纯度更高且当给药二去水卫矛醇用于治疗性目的时更不易诱发副作用的制剂。

发明内容

本文中揭示符合要求的改善的分析方法，用于测定二去水卫矛醇制剂中二去水卫矛醇的纯度并检测该制剂中的杂质和降解产物。

通常，这一分析方法采用高效液相色谱(HPLC)，特别是具有示差折光(RI)检测器的HPLC。

一种备选中，用于分析二去水卫矛醇制剂中是否存在杂质和所存在杂质数量的分析方法包含下述步骤：

(1)令二去水卫矛醇制剂进行高效液相色谱以分析该制剂，使用具有流动相梯度的洗脱程序将二去水卫矛醇与卫矛醇和该制剂中其它污染物分离；以及