[发明专利]用于治疗早产的瑞托西班

说明书

技术领域

本发明涉及在患有导致子宫过度膨胀的病症(包括羊水过多和多胎妊娠)的受试者中用瑞托西班(retosiban)治疗早产的方法。在另一方面，本发明涉及通过预防性给药瑞托西班来预防受试者早产的方法。

背景技术

人类生产或分娩的过程涉及许多不同的生理变化。这包括子宫肌层的强协调性收缩和子宫颈的扩张。此外，围绕胎儿的绒毛膜羊膜必须与蜕膜(子宫的内层)分离，以允许该膜的产后娩出。不像某些其他哺乳动物，其分娩是由于孕酮的撤隐触发的，在人类中似乎没有所有这些事件的单一触发物。相反，人们已经认为，针对要发生的临产和分娩一定会发生“生理系统的模块化积聚”，即(1)子宫肌层的激活，使得其能够以协调的方式响应于收缩刺激(2)子宫颈的机械性质的变化，使得其能够在子宫收缩之后扩张(这通常称为“子宫颈成熟”)，和(3)绒毛膜羊膜的生化变化(Mitchell和Taggart，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2009,297：R525-R545)。

一旦所有这些系统都准备就绪，子宫肌层的平滑肌细胞的收缩将能够扩张子宫并将胎儿和胎组织(胎盘/膜)排出。平滑肌收缩的机制已经得到广泛研究并且牵涉肌球蛋白丝相对于肌动蛋白丝移动(这被称为“肌丝滑动模型”)，其最终导致细胞的缩短(或收缩)。该相对运动通过伴随肌球蛋白调节轻链的磷酸化(以及ADP结合)和去磷酸化(以及ATP结合)的构象变化来完成。肌肉收缩的调节是通过调节能够使肌球蛋白调节轻链磷酸化(肌球蛋白轻链激酶或MLCK)和去磷酸化(肌球蛋白轻链磷酸酶或MLCP)的酶来实现的。MLCK的调节是通过调节细胞内Ca²⁺的水平来实现的。子宫肌层中平滑肌细胞的显著特性是它们具有不稳定的膜电位，其周期性地导致细胞外Ca²⁺通过离子通道流入。这导致了收缩所需的升高的细胞内Ca²⁺水平(Mitchell和Taggart，同上)。

还将理解，细胞内Ca²⁺是数目庞大的信号传导通路中的第二信使。提高细胞内Ca²⁺水平的通路(通过受体操作的Ca²⁺穿过质膜进入或通过Ca²⁺从肌质网的释放)可以因此导致收缩增强。已经假定许多G蛋白偶联受体在分娩过程中参与使细胞内Ca²⁺水平增加，包括以下物质的受体：OT(催产素-需要注意，合成催产素经常在分娩期间用于增加收缩的频率和强度)，ET-1(内皮素-1)和某些前列腺素，包括PGF-2α和PGFH2(前列腺素F2α和前列腺素H2；Mitchell和Taggart，同上)。完全可以想到，许多其它信号传导通路可以类似的方式参与使分娩过程中子宫平滑肌细胞中的细胞内Ca²⁺水平增加。

导致MLCP抑制的信号传导通路使肌球蛋白调节轻链的磷酸化形式(收缩形式)延长，并因此导致增强的子宫肌层收缩性。有一些证据表明，提高第二信使二酰基甘油(DAG)水平的通路间接抑制MLCP(Mitchell和Taggart，同上)。此外，有一些证据表明，提高ROK(rho相关激酶)水平的信号传导通路导致对MLCP的抑制，并因此增强子宫肌层收缩性(Mitchell和Taggart，同上)。

除了导致子宫肌层收缩性的调节通路之外，还存在舒张通路(relaxation pathways)。MLCK的磷酸化抑制肌球蛋白调节轻链的磷酸化，导致子宫舒张。升高细胞内cAMP或cGMP的信号传导通路导致MLCK的磷酸化，并因此导致子宫舒张。这些包括β₂肾上腺素能通路、PGI2(前列腺素I2，也称为前列环素)通路和一氧化氮(NO)通路(Mitchell和Taggart，同上)。