[发明专利]一种拆分西酞普兰中间体5-氰二醇的方法

说明书

提供了一种拆分式4‑[4‑二甲氨基‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟基丁基]‑3‑羟甲基苯腈为其对映异构体的方法，包括以下步骤：在拆分溶剂中结晶出(S)‑4‑[4‑二甲氨基‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟基丁基]‑3‑羟甲基苯腈与拆分剂D‑(+)二对甲苯甲酰酒石酸形成的盐；其特征在于所述的拆分溶剂为醚类溶剂。还提供了拆分中间体新晶型。

技术领域

本发明涉及一种拆分西酞普兰中间体5-氰二醇的方法。

背景技术

西酞普兰是一类重要的抗抑郁药物，是一种选择性的5-羟基色胺(5-HT)再摄取S-构抑制剂，其单一光学活性的异构体-右旋西酞普兰(S-西酞普兰)是其相反构型异构体-R-西酞普兰抗抑郁作用的100倍，因此具有更好的疗效，更少的使用剂量。目前欧美市场上主要销售的是S-型异构体，它是由S-5-氰二醇(IV)经过环合、成盐反应制备得到。

(S)-5-氰二醇(IV)是生产S-西酞普兰的关键起始原料，工业生产中一般是由外消旋的5-氰二醇(I)与拆分剂D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸(II)(简称DPTTA)，在醇类及含醇类的混合溶剂中进行成盐、析晶分离出(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)，然后再经碱游离制备得到。拆分过程可表示如下：

拆分剂DPTTA结构如下：

US 4943590和WO2007012954中描述了使用DPTT在异丙醇中拆分外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯，得到(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)。该方法制得的(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)结晶颗粒较细，十分难过滤，不适合于工业化大生产的需要，而且得到的(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)粗品手性纯度较低，生产中需要用异丙醇重精制，才能合格，操作繁琐。

US20090069582报道了使用DPTT为拆分剂，含1-丙醇的溶剂体系中拆分外消旋的5-氰二醇(I)，来制备(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)。该方法手性纯度普遍较低，生产中需要两次精制才能得到手性纯度合格的(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)，并且该方法目前收率普遍小于38％。

发明内容

本发明的第一个方面提供了一种高效的拆分5-氰二醇(I)方法，包括以下步骤：在拆分溶剂中结晶出式IV所示的(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈与式II所示的拆分剂D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸形成的盐；其特征在于：所述的拆分溶剂为醚类溶剂，

所述醚类溶剂选自：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、异丙醚、二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、丙二醇二甲醚和丙二醇二乙醚。

所述的醚类溶剂优选含有一定量的水，所述溶剂中水的体积百分比含量为0.2％-10％，水的体积百分比含量进一步优选为0.2％-5％。在含水条件下，拆分中间体的结晶颗粒更规整、且粒径大，非常容易过滤，生产中操作更方便。

本发明的第二个方面，发现当使用没有加水的醚类溶剂中，得到一种新的式(III)所示的拆分中间体的晶型form B，该晶型的差示描述量热法(加热速度10℃/分钟)得到的DSC图谱表现为吸热峰初始值(onset)135.20℃、峰值(peak)为150.85℃。

Form B的DSC图谱如图2所示。

本发明的第三个方面，发现使用含水的体积百分比为0.2％-10％的醚类溶剂作为拆分溶剂时，得到式(III’)所示的拆分中间体的晶型form C，