[发明专利]一种唑来膦酸钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种唑来膦酸钠的制备方法。

背景技术

唑来膦酸钠（Zoledronate sodium，Ⅰ），化学名为[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]二膦酸单钠盐一水合物，是由瑞士诺华公司(Novartis)研发的咪唑杂环双膦酸盐，属于第三代双膦酸盐类药物，于2000年l0月在加拿大首次上市。随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准，商品名Zometa，用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症(HCM)及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移。该药能有效治疗恶性肿瘤所致HCM、晚期肿瘤骨转移和变形性骨炎，降低骨相关事件的发生，缓解症状，提高生活质量，还有望用于骨质疏松症的治疗。与其他同类药物相比，有疗效高、给药剂量小、给药方便、安全性较好等优点，也是目前FDA批准的唯一对实体瘤骨转移有效的双膦酸盐药物。目前双膦酸盐药物在我国尚处在临床应用的初始阶段，但近几年取得了突飞猛进的进展，市场应用前景广阔。

现有技术中唑来膦酸钠的合成方法反应条件比较苛刻，而且用到毒性较大的甲醇，氯仿和氯苯，有机溶剂残留量容易超标，产率低，产品纯度低，污染环境，不符合药用标准，不利于工业化生产。在环境污染问题日益受到世人关注的今天，发展新的绿色有效的药物合成方法是药物合成研究所面临的一项重要课题。近年来，室温离子液体作为一种新型的环境友好反应介质，已在多种有机合成反应中得到了广泛应用。与传统的有机溶剂相比，离子液体具有蒸汽压极低、不易燃烧、热稳定性好、既可作反应介质又起催化作用、可循环再利用等诸多优点。

发明内容

本发明为克服现有技术的不足而提供了一种唑来膦酸钠的制备方法，该制备方法工艺原料易得，操作简便，收率高，产品纯度高，环境友好且符合药品生产的要求，适合工业化生产。

本发明的技术方案为：一种唑来膦酸钠的制备方法，其特征在于：以离子液体为溶剂，以咪唑-1-基乙酸盐酸盐为原料，通过与磷酸和三氯化磷缩合，然后水解制得唑来膦酸一水合物，再与氢氧化钠反应成盐得唑来膦酸钠，其中离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、N-乙基吡啶四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-羟乙基-2,3-二甲基咪唑氯盐、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯盐或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯盐。

本发明所述的唑来膦酸钠的制备方法，其特征在于：

合成路线为：

，

具体合成步骤为：

（1）咪唑-1-基乙酸乙酯的合成

向反应容器中依次加入咪唑和离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，搅拌加热升温至60℃，保温回流下滴加氯乙酸乙酯，滴毕保持回流搅拌16h，TLC监测反应终点显示无原料点，反应毕，降至室温，得到咪唑-1-基乙酸乙酯粗品；

（2）咪唑-1-基乙酸盐酸盐的合成

    将步骤（1）得到的咪唑-1-基乙酸乙酯粗品加入到反应容器中，加入浓盐酸，放热升温至85℃，继续加热升温至回流，在回流状态下搅拌反应10h，反应毕，减压蒸干溶剂，向残余物中加入无水乙醇，搅拌2h，抽滤，再将滤饼于80℃常压干燥，得到白色固体咪唑-1-基乙酸盐酸盐；

（3）唑来膦酸一水合物的合成

向反应容器中依次加入咪唑-1-基乙酸盐酸盐、离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和质量浓度为85%的磷酸溶液，加热升温至60℃滴加三氯化磷，然后于60-70℃回流反应4h，反应毕降温至40℃，抽滤，将滤饼加至摩尔浓度为9mol/L的盐酸中，在搅拌的状态下加热回流反应6h，反应结束，热滤，滤饼加至摩尔浓度为9mol/L的盐酸中，继续在搅拌的状态下加热回流反应6h，合并滤液，减压蒸干，得黄色油状残余物，向残余物中缓慢加入体积比为1:1的丙酮-乙醇混合液，搅拌，析出固体，15min后，抽滤，滤饼于去离子水中重结晶，抽滤，得到白色固体唑来膦酸一水合物；

（4）唑来膦酸钠的合成

将步骤（3）得到的唑来膦酸一水合物用水溶解后，加入氢氧化钠，共回流30min，冷却结晶，过滤，得粗品唑来膦酸钠，母液浓缩一半后又得粗品，合并后加蒸馏水和异丙醇，加热溶解，加活性炭脱色，过滤去炭，冷却结晶，过滤，水洗，于40-60℃干燥得到唑来膦酸钠。

进一步优选，步骤（3）中向反应容器中依次加入咪唑-1-基乙酸盐酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和质量浓度为85%的磷酸溶液，加热升温至60℃滴加三氯化磷的时间为4-4.5h。