[发明专利]4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的多晶型物

说明书

本申请是申请日为2007年10月15日、发明名称为“4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的多晶型物”的中国专利申请201210060660.X的分案申请。

本发明涉及晶型和合成特别的酞嗪酮衍生物的改进方法、合成中间体和药物组合物以及该晶型的用途。

哺乳动物的酶PARP(一种113-kDa的多结构域蛋白质)参与了DNA损伤的信号转导，其具有识别并迅速与DNA单链或双链的断裂处结合的能力(D’Amours等人,Biochem.J.,342,249-268(1999))。

若干观察结果已经得出结论，PARP参与多种DNA-相关功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、凋亡、DNA碱基切除修复，以及影响端粒长度和染色体稳定性(d'Adda di Fagagna等人,Nature Gen.,23(1),76-80(1999))。

对PARP调控DNA修复和其他过程的机理研究已经确认了它在细胞核内的聚(ADP-核糖)链生成中的重要性(Althaus,F.R.和Richter,C.,“ADP-Ribosylation of Proteins:Enzymology and Biological Significance”,Springer-Verlag,Berlin(1987))。与DNA结合的活化的PARP利用NAD在多种核的靶蛋白上合成聚(ADP-核糖)，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身(Rhun等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,245,1-10(1998))。

聚(ADP-核糖基)化作用也与恶性转化有关。例如，PARP活性在所分离的SV40-转化的成纤维细胞的核中较高，而白血病细胞和结肠癌细胞都显示出比相应的正常白细胞和结肠粘膜更高的酶活性(Miwa等人,Arch.Biochem.Biophys.,181,313-321(1977)；Burzio等人,Proc.Soc.Exp.Bioi.Med.,149,933-938(1975)；以及Hirai等人,Cancer Res.,43,3441-3446(1983))。

PARP的大量低分子量抑制剂已经被用于阐明聚(ADP-核糖基)化作用在DNA修复中的功能作用。在用烷化剂处理的细胞中，PARP的抑制导致DNA-链断裂和细胞杀死的显著增加(Durkacz等人,Nature,283,593-596(1980)；Berger,N.A.,Radiation Research,101,4-14(1985))。

随后，这类抑制剂已经显示出通过抑制潜在致命性损伤的修复而增强放射响应的效果(Ben-Hur等人,British Journal of Cancer,49(增刊VI),34-42(1984)；Schlicker等人,Int.J.Radiat.Bioi.,75,91-100(1999))。PARP抑制剂已报道在放射敏感的低氧肿瘤细胞中有效(US 5,032,617；US 5,215,738和US 5,041,653)。

此外，PARP敲除(PARP-/-)的动物显示出响应于烷化剂和γ-照射的基因组不稳定性(Wang等人,Genes Dev.,9,509-520(1995)；Menissier de Murcia等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94,7303-7307(1997))。

PARP的作用已经在某些血管疾病、败血症性休克、局部缺血损伤和神经毒性中得到证明(Cantoni等人,Biochim.Biophys.Acta,1014,1-7(1989)；Szabo等人,J.Clin.Invest.,100,723-735(1997))。造成DNA链断裂的氧自由基DNA损伤，其随后被PARP识别，是对这类疾病状态的主要作用因素，如PARP抑制剂研究所显示(Cosi等人,J.Neurosci.Res.,39,38-46(1994)；Said等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,93,4688-4692(1996))。最近，PARP被证明在出血性休克的发病机制中起作用(Liaudet等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,97(3),10203-10208(2000))。