[发明专利]一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于农药领域，具体涉及一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及制备方法与应用。

背景技术

我国是农业大国，农作物病虫草害常年发生面积大约4亿公顷，每年需生产和使用农药80万吨，农药已成为农业生产中不可缺少的要素。然而，化学农药的长期不合理使用，也带来了诸多弊端如环境污染、对非靶标生物的直接毒害、植物抗药性等负面影响。因此，研究环境兼容性好、安全、低残留、经济的新型农药成为未来的发展趋势。

阿维菌素是近20年来在我国发展起来的新型抗生素农药，属于微生物发酵产品，是目前替代有机磷高毒农药的最理想的农药产品。阿维菌素是由链霉菌中灰色链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵产物分离提取得到的一组结构类似的十六元大环内酯类抗生素，由一组结构相近的8个同系物组成(A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b)，其中，B1和B2组分是该同系物中的两大类组分，且活性略占优势。

阿维菌素B1(含B1a和B1b)的农药价值以及出于结构稳定性考虑而对其进行化学改造的稳定产物-伊维菌素及乙酰胺基阿维菌素均已经商品化30余年，主要用于动物驱虫和农作物害虫防治。

但是，阿维菌素B2组分至今没有开发成商品应用，这主要是因为提取及制备阿维菌素B2a的工业化方法及应用方面的研究工作也很少有报道。研究表明，在阿维菌素生产发酵的过程中，伴生有相当于阿维菌素B1a与B2a质量总和三分之一的阿维菌素B2产生，这些阿维菌素B2，因以前没有有效的用途而被留在母液中，多数被作为废物而被非法乱用或弃之，造成了极大的浪费，同时也给环保处理增加了更多的费用。

中国专利CN103030676A公开了一种利用结晶法分步提取阿维菌素B1组分和B2组分的工艺，实现了B2组分的提取分离，并提出了B2组分可作为农药之用的利用思路。但实验证明，分离提取出的B2组分尤其是其中的B2a组分的药效是非常有限的，而且其药效稳定性及持久性也远不能达到农业生产的需求。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于现有技术中分离出的阿维菌素B2组分的杀虫药效及药效稳定性不佳的问题，进而提供一种基于阿维菌素B2a组分的大环内酯类苯甲酸盐化合物及制备方法以及用于制备农药的应用。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：

本发明提供了一种大环内酯类苯甲酸盐化合物，其具有式(Ⅰ)所示的结构，

本发明还提供了一种制备上述化合物的中间体，其具有式(Ⅱ)所示的结构，

本发明还提供了一种制备式(Ⅱ)所示中间体的方法，包括如下步骤：

(1)5位羟基保护：取式(a)所示的阿维菌素B2a溶于二氯甲烷溶剂中，并将料液降温到-15℃，同时边降温边滴加氯甲酸烯丙酯以及四甲基乙二胺进行反应；待反应终止后调节体系pH值至中性，并添加二氯甲烷萃取，脱溶后得式(b)所示的5位保护的阿维菌素B2a化合物；

(2)4″位羟基氧化：将步骤(1)中得到的化合物(b)溶于乙酸异丙酯溶剂中，再加入二甲基亚砜、三乙胺混匀，并降温到-20℃，随后加入二氯化磷酸苯酯，并保持液温-15℃下进行反应；待终止反应后，加入二氯甲烷并调节体系pH值为6.5-7.0，真空脱溶后得到式(c)所示的5-O-甲酸烯丙酯基-4-羰基-阿维菌素B2a；

(3)胺化还原：将步骤(2)中所得到的式(c)所示的5-O-甲酸烯丙酯基-4-羰基-阿维菌素B2a溶于乙酸异丙酯溶剂中，加入氯化锌为催化剂以及胺化剂七甲基二硅氮烷，同时将体系升温至68～70℃，反应3～5.5小时；待反应完全后，将整个体系温度降到-10～-15℃，加入乙醇和硼氢化钠NaBH₄进行还原反应；待反应结束后，加入冰醋酸调节pH值为2-4，充分搅拌后，加入氢氧化钠溶液调节体系pH值为8，静置并过滤，取滤液加乙酸异丙酯提取反应液，取油相加1％苯甲酸脱溶，得到式(d)所示的5位保护的5-O-甲酸烯丙酯基-4-甲氨基-阿维菌素B2a化合物；

(4)脱保护反应：将步骤(3)所得到的式(d)所示的化合物溶于无水乙醇中，降温到-5℃，加入四(三苯基磷)钯催化剂和硼氢化钠NaBH4还原剂进行反应，反应结束后，调节体系pH值为2～3，随后升温至℃进行反应，待式(d)所示的化合物含量低于2wt％时终止反应；随后调节体系pH值为7-8，并加入乙酸异丙酯进行提取，得式(Ⅱ)所示的化合物；