[发明专利]艾司奥美拉唑新化合物实体及其制备方法与药物组合制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种艾司奥美拉唑新化合物实体及其制备方法与药物组合制剂，属于医药技术领域。

背景技术

奥美拉唑，其化学名称为：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]–亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式：C₁₇H₁₉N₃O₃S，分子量：345.42。

奥美拉唑，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂。对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。

奥美拉唑具有一个手性硫原子，存在一对对映体，即R-奥美拉唑，S-奥美拉唑(即艾司奥美拉唑)。对这两个对映体的研究发现，艾司奥美拉唑，在药代动力学性质、抑酸活性和安全问题等方面全部超越奥美拉唑。

目前的艾司奥美拉唑存在纯度低、杂质多、稳定性差、收率低、容易出现毒副作用等问题，容易出现降解变色，限制了艾司奥美拉唑的使用。

现有的奥美拉唑冻干制剂存在效果差、利用率低、稳定性差、容易出现毒副作用等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种艾司奥美拉唑新化合物实体及其制备方法与药物组合制剂，使艾司奥美拉唑新化合物实体具有纯度高、杂质少、收率高、稳定性好、毒副作用少等优点。

为解决上述技术问题，本发明的艾司奥美拉唑新化合物实体的化学结构式为

作为优选，艾司奥美拉唑新化合物实体采用X-衍射粉末衍射测定，其图谱具有下列衍射角2θ，误差为±0.2°，以角表示依次为5.8°，10.0°，11.5°，12.6°，16.2°，17.0°，18.9°，20.9°，21.5°，22.2°，23.1°，25.8°，26.4°；相应D值依次为15.32,8.887,7.724,7.062,5.493,5.234，4.715，4.288,4.164,4.031,3.877,3.473,3.395。

本发明的艾司奥美拉唑新化合物实体具有纯度高、杂质少、疗效好的特点，比奥美拉唑维持胃内pH＞4的时间更长，抑酸效率更高，而且用药量更低，疗效明显优于奥美拉唑。

为解决上述技术问题，本发明的艾司奥美拉唑新化合物实体的制备方法，该方法包括如下步骤：

步骤1，向反应器中加入5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，加入无水甲醇加热溶解，加入氢氧化钠溶液，加热回流反应，用浓盐酸调节pH值至6-7后，过滤，减压浓缩回收甲醇，用二氯甲烷加热溶解，用饱和盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到固体用乙酸乙酯溶解，在0℃搅拌8-12小时，过滤，减压干燥得到奥美拉唑硫醚；

步骤2，向反应器中加入奥美拉唑硫醚、甲苯，搅拌升温至55℃使溶液澄清，再加入纯化水、D-酒石酸二乙酯、四异丙基氧钛，在50℃反应2小时后，降温至30℃，加入二异丙基乙胺，然后滴加过氧化枯烯，保温30℃反应1小时后，用氨水萃取多次，合并氨水层，再向体系中加入乙酸乙酯，20℃以下用冰醋酸调节pH值至7-7.5，分液，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体艾司奥美拉唑；

步骤3，向白色固体艾司奥美拉唑中加入无水甲醇，室温搅拌溶解，加入含氢氧化钾的无水甲醇溶液，室温下搅拌反应，析出固体过滤，减压干燥，得到艾司奥美拉唑钾盐；

步骤4，将艾司奥美拉唑钾盐溶于纯化水，加入乙酸乙酯，在20℃以下用冰醋酸调节pH值至7-7.5，分液，有机层用饱和盐水洗涤两次后，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩得到白色固态艾司奥美拉唑新化合物实体。