[发明专利]一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物领域，尤其是涉及一种伊鲁替尼中间体3-碘 -1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法。

背景技术

3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺，CASNO151266-23-8，它是一种新抗 癌药物伊鲁替尼关键中间体，其化学结构式如下：

套细胞淋巴瘤(MCL)常见于中老年，是一种罕见但进展迅速的非霍奇金B 细胞淋巴瘤(NHL)。在美国，其患者人数占据所有非霍奇金淋巴瘤病例的6％。 依鲁替尼(Imbruvica)2013年年底上市，是获准用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL) 的第三种药品。依鲁替尼(Ibrutinib)于2014年2月份被美国FDA授予突破性 治疗药物资格。Imbruvica是FDA推出突破性新药新政以来获准的第二个享此待 遇的药品。FDA于2014年9月批准了罗氏(Roche)的Gazyva(obinutuzumab)， 用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，是首个获FDA突破疗法认定并获批的药 物。早先有分析师已预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约50 亿美元，其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症(CLL)。

而3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺是合成伊鲁替尼的关键中间体，按照 现有合成路线，是通过底物和N-碘代丁二酰亚胺在DMF中进行碘化反应制备得 到。这步反应最大的成本压力是N-碘代丁二酰亚胺非常昂贵，每公斤售价 3000-4000元，占去整个该产品整个物料成本一半以上，从而极大增加了伊鲁替 尼原料药的生产成本。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在成本昂贵的缺陷，提供一种伊鲁替 尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法。采用一锅反应，利用 DMF作为非质子极性溶剂的特点，用便宜的N-氯代丁二酰亚胺和碘化钠在反应 体系中原位反应生成N-碘代丁二酰亚胺，然后通过原位反应和底物反应，得到 目标产物的新合成方法，整个制备方法成本低，操作简单，适合工业化生产。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：在非质子极性溶剂DMF 体系中，N-氯代丁二酰亚胺和碘化钠反应，通过原位反应生成N-碘代丁二酰亚 胺，然后和4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(A)原位反应，生成3-碘-1H-吡唑并[3,4-D] 嘧啶-4-胺(B)，其化学反应式如下：

一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法，具体 步骤包括：

(1)在非质子极性溶剂DMF中，加入N-氯代丁二酰亚胺，用热水浴或冰水 浴控温，再分批加入碘化钠，搅拌，再分批加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶，升 温反应；

(2)反应结束后，加水，温度回至0-5℃搅拌，抽滤，即可得到3-碘-1H- 吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

在所述步骤(1)中，碘化钠与N-氯代丁二酰亚胺的投料摩尔比为1：1。

在所述步骤(1)中，碘化钠与4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的投料摩尔比为 1.2：1-2.0：1。

在所述步骤(1)中，N-氯代丁二酰亚胺与4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的投 料摩尔比为1.2：1-2.0：1。

在所述步骤(1)中，向反应瓶中加入DMF，加入N-氯代丁二酰亚胺，用热 水浴或冰水浴控温，温度控制在15-30℃，再分批加入碘化钠，搅拌6.0-7.0 小时，再分批加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶，升温到80-100℃反应。

采用本发明的技术方案所达到的有益效果：

本发明采用一锅反应，通过利用DMF作为非质子极性溶剂的特点，用便宜 的N-氯代丁二酰亚胺和碘化钠在反应体系中原位生成N-碘代丁二酰亚胺，然后 通过原位反应和底物反应，得到目的产物。降低了伊鲁替尼关键中间体3-碘-1H- 吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺生产成本，从而极大降低了伊鲁替尼原料药的生产成 本。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明：

实施例1：