[发明专利]一种化合物在制备mTOR抑制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及mTOR抑制剂，具体涉及一种化合物作为mTOR抑制剂的应用。

背景技术

目前，肿瘤越来越严重威胁到人类的生命健康。我国2012年首次发布了肿瘤发病情况登记年报。年报显示，我国每年新发肿瘤病例约为312万例，其中，全国平均每天8550人、每分钟有6人被诊断为肿瘤。同时，全国肿瘤死亡率为180.54/10万，每年因肿瘤死亡的病例达270万例。其中，我国居民因肿瘤死亡的几率是13%，即每7至8人中有1人因肿瘤死亡。肿瘤的死亡率高居不下的原因除了发病率外，其中缺乏有效的抗肿瘤药物是一个重要原因。

目前临床上使用的多数是细胞毒性抗肿瘤药物，这类药物在杀死肿瘤细胞的同时对人体正常细胞也有很强的毒副作用。而肿瘤作为一类遗传性疾病已经达成了共识。遗传物质的改变例如DNA突变和染色体畸变以及相应的细胞信号传导异常等是肿瘤发生发展和预后不良的重要分子基础，而针对这些分子设计新的靶向抗肿瘤药物是肿瘤治疗的新策略，例如美国食品与药品管理局（FDA）批准的用于治疗恶性血液病的Idelalisib，它就是一种磷脂酰肌醇-3-激酶的特异性抑制剂。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。在细胞中，mTOR在复合物mTORCl和mTORC2中以催化亚基形式存在。这两种复合物参与细胞基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等过程。

在肿瘤细胞中，mTOR及其信号通路常常发生异常改变，并与肿瘤的恶性程度和不良预后密切相关，这些肿瘤包括乳腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等。mTOR信号通路通过激活与蛋白质合成的相关信号从而调节肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭和迁移等，而干扰该信号分子能诱导肿瘤细胞的凋亡并促进肿瘤的消退。因此mTOR已经成为肿瘤的治疗靶标，其中，一些特异性mTOR抑制剂已经进入了临床并用于肿瘤的治疗，例如惠氏制药生产的Temsirolimus就用于肾癌和乳腺癌的治疗，而诺华生产的Everolimus除了用于治疗肾癌和乳腺癌外，还用于恶性胰腺癌的治疗。

尽管现有技术中已经报道了一些化合物能够抑制mTOR信号传导，但存在着毒副作用大，药学参数差（例如对正常细胞毒性大以及在水相中不稳定），因而限制其应用。因此有必要研究新mTOR信号通路抑制剂，从而开发出新的有效的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种化合物作为mTOR抑制剂的应用，所述化合物具有能够抑制mTOR信号通路而诱导肿瘤的凋亡，抑制肿瘤的生长的功能，同时毒性较低，可以开发成为新的抗肿瘤药物。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：式Ⅰ的化合物在制备mTOR抑制剂中的应用；

式Ⅰ。

本发明公开的用于制备mTOR小分子抑制剂的式Ⅰ化合物的分子式为C₁₈H₁₁ClF₆N₄O，分子量为448.5，称为SC06，可市购。

本发明同时保护上述化合物SC06在制备抗肿瘤药物中的应用。

优选的，所述肿瘤为以下的任一种：多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等；进一步优选为白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤。

本发明公开的化合物SC06可显著抑制mTOR的磷酸化水平，主要表现为显著抑制mTOR下游经典蛋白p70S6K和4E-BP1的磷酸化水平，从而显著抑制mTOR的磷酸化激活；进而有效地控制肿瘤细胞的增殖，诱导其凋亡，对肿瘤具有抑制和治疗作用。

本发明同时公开了一种抗肿瘤药物组合物，所述抗肿瘤药物组合物的活性成分为上述化合物SC06，还包括药学上能接受的载体或辅料。

本发明所述化合物SC06可以单独或与一种以上可接受的载体组合剂制成制剂给药。例如，溶剂、稀释剂等。可以口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等；也可以注射型给药，如冻干粉针剂。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如 0.05%～90% 重量活性成分，更常见约15%～60%之间的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.005～5000mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。