[发明专利]含三个氮杂环的1,2,3‑噻二唑‑5‑甲脒类化合物及合成

说明书

技术领域

本发明涉及1,2,3-噻二唑类化合物及其合成方法，特别是化学结构新颖的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物及其合成方法。

背景技术

脒在医药上具有广泛的应用，可用作治疗糖尿病、心血管疾病药物、消炎药、驱虫药和利尿药。如：式1所描述的环状脒化合物具有血管扩张作用, 用于治疗高血压。式2所描述的含有多个碘的芳基取代脒化合物对结核真菌具有较高的选择性，其胆影脒钠是口服胆囊、胆管造影药。毒性低, 极少有副作用, 对患者安全。和传统的药物相比较, 造影快速, 病人无需忌食, 显影效果好。此外，近年来发现一些脒类化合物具有抗癌活性。其抗癌机理是结合DNA活性可以阻断癌细胞的发展, 用作抗癌药。

脒在农业上同样具有广泛的应用。式3所描述的具有两个脒官能团结构的脒类化合物，是英国Boots 公司开发的新型低毒, 广谱有机氮类杀螨剂，具有强烈的触杀，熏蒸作用和良好的穿透作用。并可以用于防治家畜寄生的蜱、螨、疥虫等, 具有较好的发展前景。式4、式5描述的具有一个脒官能团结构的脒类化合物，与式3所描述的具有两个脒官能团结构的脒类化合物具有类似杀螨效果，虽然在杀螨效果上略低于式3所描述的具有两个脒官能团结构的脒类化合物， 但由于其成本低, 在农药市场上具有较强的竞争力。目前, 在我国南方农村已得到广泛的应用。

由于脒具有广泛用途，特别是在药物和农药方面，因此其合成研究较多。脒的经典合成方法是酰胺法、腈的氨解法和原甲酸酯法。酰胺法通常为甲酰胺和芳胺在缩合剂存在下进行反应, 脱水得到甲脒，缩合剂一般可采用三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜等。腈的氨解法早期的文献报道苯腈和芳香胺在溶剂甲醇中, 高压下，胺解得到苯取代甲脒。改进后，采用催化剂反应可在常压进行。原甲酸酯法合成脒通常为芳香胺和原甲酸三乙酯在催化条件下进行缩合反应。芳香胺和原甲酸三乙酯的缩合反应在酸性催化剂存在下进行, 一般可采用冰醋酸、对甲苯磺酸、苯胺盐酸盐、浓硫酸等作为催化剂。各种催化剂的催化效果为, 苯胺盐酸盐优于浓硫酸、对甲苯磺酸，冰醋酸的效果相对较差。

近年来, 对这些合成方法已进行了较大的改进, 改进后较新的合成方法有酰胺缩醛法, 酮肟法和羧酸法等。酰胺缩醛的早期合成方法是用COF₂、SOCl₂、COCl₂ 和POC1₃ 等使N,N -二取代酰胺卤化, 然后在低温下和醇钠反应, 得到相应的酰胺缩醛。酮肟法一般为芳基酮肟、烷基酮肟和HMPA 在较高温度下反应 , 通过Beckmann重排得到相应的酰胺。但是，通常情况下，反应产物中除了酰胺和脒反应物外, 还有酮肟存在。后来有人改进采用多聚磷酸( PPA ) 作催化剂, 使苯甲酮肟和六甲基磷酰三胺( HMPA ) 反应, 得到脒，改进后的方法，产物中通常不再存在副产物酮肟。

尽管目前合成脒的方法很多，但这些方法对于合成本发明所报道的具有三个芳香环的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物的合成，反应活性低，副产物多，收率低。主要原因在于合成本发明所报道的具有三个芳香环的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物，需要采用反应活性低，空间位置大的芳香酰胺作为反应原料。因此本发明旨在报道含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物及其合成方法。

发明内容

本发明的目的在于报道一种通式为TDCA(TDCA其简称由母体化合物1,2,3-噻二唑-5-甲脒英文名称1,2,3-thiadiazole-5-carboxamidine得来)的N-多取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物（式6）及其合成方法。本发明TDCA所表示通式为如下所示一类化合物结构式：

TDCA的母体结构中含有1个1,2,3-噻二唑氮杂环，1个1,3,4-噻二唑氮杂环，1个吡啶氮杂环。在TDCA的母体结构中，X、Y独立表示氢或者卤素，即X表示氢或者氟、氯、溴、碘等卤素，Y表示氢或者氟、氯、溴、碘等卤素。

通式为TDCA的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类活性化合物中，进一步优选化合物为表1中所列活性化合物。

表1：通式为TDCA化合物中进一步优选化合物