[发明专利]一种拉氧头孢钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高分子杂质含量较低的拉氧头孢钠的制备方法。

背景技术

拉氧头孢钠(Latamoxef Sodiμnm)，化学名为：(6R，7R)-7-[2-羧-2-(4-羟苯基)-乙酰氨基]-7-甲氧基-3-{(1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)甲基}-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。其化学结构式如下：

拉氧头孢钠是日本盐野义株式会社研发的半合成氧头孢烯类抗生素，1981年首次在德国上市。其基本结构与头霉素类接近，但母核5位上的S原子被O原子所取代，抗菌性能与第三代头孢菌素相近，抗菌谱与头孢噻肟相似，对多种革兰阴性菌有良好的抗菌作用，大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌、各型变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌等常对该品高度敏感。对厌氧菌有良好的抗菌作用。此外，由于该品的耐β-内酰胺酶的性能强，微生物对该品很少发生耐药性。

随着抗生素的滥用，不良反应不断增加，其过敏反应也时有发生，严重者可引起休克、死亡，直接威胁患者的生命。拉氧头孢在临床上已广泛应用，不良反应也时有发生，通过研究表明，其致敏原为产品中的高分子杂质。研究发 现不同厂家不同批号的产品中，高分子杂质的含量可相差10倍以上，故对产品中的高分子杂质进行控制有着十分重要的意义。

发明内容

基于上述原因，我们研究发现一种新的制备方法，本方法采用拉氧头孢酸与氨基酸混合，加入交联聚维酮和硅酸钙，搅拌后，过滤，滤液浓缩干燥，干燥物加入乙酸乙酯，调pH值，过滤，滤液加入钠盐，得到拉氧头孢钠。本发明方法得当的拉氧头孢钠中高分子杂质含量小于1.00％。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种拉氧头孢钠的制备方法，取拉氧头孢酸，与氨基酸混合，加入交联聚维酮和硅酸钙，搅拌后，过滤，滤液浓缩干燥，干燥物加入乙酸乙酯，调pH值，过滤，滤液加入钠盐，得到拉氧头孢钠。

其中氨基酸为L-精氨酸。

其中交联聚维酮与硅酸钙的重量比为1:0.70-1。

其中钠盐包括异辛酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。

其中优选的方法为：取拉氧头孢酸，加水，加入氨基酸，加热至40℃-60℃，溶解完全，加入交联聚维酮和硅酸钙，40℃-60℃搅拌1-3小时，0℃-5℃静置12-24小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯，调pH值3-4，过滤，滤液加入钠盐，在10℃-20℃条件下搅拌1-3小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠。

其中拉氧头孢钠中高分子杂质含量小于1.00％。

本发明具有下述有益的技术效果：

1、制备拉氧头孢钠的工艺方法简单，适合工业化生产；

2、拉氧头孢钠中高分子杂质含量低。

下述试验是在多次试验基础上，根据本发明所要保护的技术方案进行的结论性试验。

一、氨基酸筛选试验

试验方法1：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-赖氨酸3.5g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙2.4g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠6.01g。

试验方法2：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-组氨酸3.8g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙2.4g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠5.94g。

试验方法3：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙2.4g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠7.08g。

对上述拉氧头孢钠进行检测高分子杂质，结果见表1。

【含量检测方法】照髙效液相色谱法(中国药典二部附录V D)测定。