[发明专利]一种含腈基苯和二烯氟代金刚烷结构的化合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及与血栓疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对血栓性疾病有治疗作用的一种含腈基苯和二烯氟代金刚烷结构的PAR-1拮抗剂及其制备方法，含有它们的药物组合物以及在治疗血栓性疾病上的用途。

背景技术

蛋白酶激活受体1(Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近发现的抗血小板类抗血栓药物的新靶点。蛋白酶激活受体1又叫凝血酶受体，凝血酶被凝血连锁激活后通过PAR-1受体作用于血小板从而激活血小板，引起血小板聚集从而引起血栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是动脉血栓的主要成因。PAR-1拮抗剂能阻断凝血酶激活血小板，从而阻断动脉血栓形成，可以用于治疗急性冠状动脉疾病(Acute Coronary Syndrome)。已经有几个PAR-1抑制剂处于临床研究(Chackalamannil S.,Thrombin Receptor(Protease Activated Receptor-1)Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects,J.Med.Chem.,2006,49(18),5389-5403)。

传统的用于防治血栓性疾病的药物分为三类。第一种是抗凝血类，分为直接凝血酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂，该类药物通过作用于凝血连锁的不同环节来抑制血栓形成，具有抑制各种血栓形成的作用，如维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂等；第二类是抗血小板类，如COX-1抑制剂和ADP受体拮抗剂等，该类药物主要用于防治动脉血栓；第三类是纤维蛋白溶解剂，主要用于溶解血液中形成的纤维蛋白。

抗血小板药物多是传统的动脉血栓防治药物，如氯吡格雷和阿司匹林等。这些药物的缺点是出血风险比较大。而作为新发现的抗血小板类抗血栓药物的PAR-1拮抗剂，则具有较小的出血风险，因此这类化合物可以作为治疗动脉血栓的很有前景的药物。

本发明公开了一种含腈基苯和二烯氟代金刚烷结构的PAR-1拮抗剂，它们可以用于制备抗动脉血栓疾病的药物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种具有良好抗血栓形成活性的具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗动脉血栓方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有式I化合物具有下述结构式：

合成式I化合物的方法：

化合物II按照文献方法合成(US4001223)。化合物II与PPh₃反应得到季鏻盐，而后使用强碱处理得到Wittig试剂，再与III反应，得到的二烯使用I₂处理后得到全反式二烯IV；IV水解得到V；V与VI在缩合剂存在下反应，得到产物I。

其中，所述强碱选自正丁锂,异丁锂,叔丁锂、六甲基二硅氮基钠、六甲基二硅氮基钾、六甲基二硅氮基锂、二异丙基氨基锂；所述缩合剂选自N,N'-二环己基碳化二亚胺、N-乙基-N'-二甲胺基碳化二亚胺、羰基二咪唑。

本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，包括但是不限于与各种无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸等形成的盐，也包括与各种有机酸如乙酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸以及各种氨基酸等形成的盐。

本发明所述通式I化合物具有PAR-1的拮抗作用，可作为有效成分用于制备抗血栓方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体外模型验证的。

本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-500mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1