[发明专利]含噻唑基的O-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对2型糖尿病有治疗作用的含噻唑基的O-半乳糖苷结构的2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、制备方法以及在医药上的用途。

背景技术

全球糖尿病患者呈现逐渐增加的趋势，其中约绝大多数为2型糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、二甲双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类、二肽基肽酶-IV抑制剂类和胰岛素类药物。这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在较为严重的副作用，且由于存在耐药性，在有些情况下及时联合用药都难以控制患者的血糖。

2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度。当SGLT2功能受到抑制时，更多的葡萄糖将会从尿液中分泌，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。

中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，A为O，S，NH，(CH₂)_n，n＝0-3。

中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，A为共价键，O，S，NH，(CH₂)_n，n＝1-3。

中国专利CN200480006761.2公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，X为共价键或低级亚烷基。

本发明公开了一类含噻唑基的O-半乳糖苷类衍生物作为新型的SGLT2抑制剂，这些化合物可用于制备治疗糖尿病特别是2型糖尿病的药物。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可以接受前药酯。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯在治疗糖尿病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I结构的化合物：

其中，R选自H，C₁-C₅的烷基、C₃-C₈的环烷基。

优选如下具有通式I结构的化合物，

更优选如下具有通式I结构的化合物，

本发明所述通式I化合物通过以下路线合成：

化合物II与化合物III发生Wittig反应，得到IV；IV催化氢化得到V；V继续还原得到VI；VI与S在酸性催化剂催化下反应得到VII；VII在碱催在下脱去乙酰基得到I；所述催化氢化的催化剂选自Pd/C、Pd(OH)₂和Raney镍；所述酸性催化剂选自TfOH和TMSOTf；R的定义如前所述。

本发明所述式I化合物的药学上可接受的前药酯，包括分子中的任意一个或多个羟基与乙酰基、特戊酰基、各种磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。

本发明所述通式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。

本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-300mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1