[发明专利]腺苷衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种腺苷衍生物及其用途，具体地说，涉及一种6-位取代的腺苷衍生物及其用途。

背景技术

腺苷和腺嘌呤作为一种遍布有机体细胞的内源性核苷，参与包括核酸合成、氨基酸代谢、细胞代谢调节在内的多个关键生命步骤，在细胞分裂分化具有重要的生理作用，因此人类一直致力于研究腺苷及其腺苷受体，对腺苷和腺嘌呤进行结构改造，试图开发出具有抗肿瘤和/或抗病毒作用的药物。

发明内容

本发明的发明人设计并合成了一种结构新颖的腺苷衍生物。抗病毒活性测试表明：本发明提供的腺苷衍生物对B3型柯萨奇病毒具有良好的抑制活性，有望被开发为抗病毒药物。

本发明的一个目的在于，提供一种结构新颖的腺苷衍生物。

本发明所述腺苷衍生物为式Ⅰ所示化合物，或其药学上能接受的盐：

式Ⅰ中，R为5～6元的芳环基或芳杂环基，或取代的5～6元的芳环基或芳杂环基；

其中，所述芳杂环基的杂原子选自：氮(N)、硫(S)或氧(O)中一种或二种以上(含二种)，所述取代的5～6元的芳环基或芳杂环基的取代基选自：C₁～C₃烷基，含氟的C₁～C₃的烷基或卤素(F、Cl、Br或I)中一种或二种以上(含二种)。

本发明另一个目的在于，揭示上述腺苷衍生物的一种用途，即式Ⅰ所示化合物，或其药学上能接受的盐在制备抑制病毒(如B3型柯萨奇病毒等)药物中的应用。

此外，本发明还有一个目的在于，提供一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，所述方法包括 如下步骤：

(1)由式Ⅱ所示化合物制备式Ⅲ所示化合物的步骤；

(2)由式Ⅲ所示化合物制备式Ⅳ所示化合物的步骤；

(3)由式Ⅳ所示化合物与式Ⅴ所示化合物反应，制备式Ⅵ所示化合物的步骤；和

(4)由式Ⅵ所示化合物经脱保护基团的反应，得到目标物(式Ⅰ所示化合物)的步骤。

其中，X为卤素(F、Cl、Br或I)，R的定义与前文所述相同，式Ⅱ所示化合物由试剂公司(如Sigma等)购得。

具体实施方式

在本发明一个优选的技术方案中，R为苯基，取代苯基或5～6元的芳杂环基；

其中，所述5～6元的芳杂环基的杂原子选自：氮(N)或硫(S)中一种或二种，杂原子数为1或2；

所述取代苯基的取代基选自：C₁～C₃烷基，含氟的C₁～C₃的烷基或卤素(F、Cl、Br或I)中一种或二种以上(含二种)。

进一步优选的技术方案是：R为取代苯基或5～6元的芳杂环基；

其中，所述5～6元的芳杂环基的杂原子选自：氮(N)或硫(S)中一种或二种，杂原子数为1或2；

所述取代苯基的取代基选自：甲基，含氟甲基，氯(Cl)或溴(Br)中一种或二种以上 (含二种)。

再进一步优选的技术方案是：R为由甲基、三氟甲基、氯(Cl)或/和溴(Br)取代苯基，吡啶基，或噻唑基。

最佳的R是：对氯苯基，对溴苯基，对甲基苯基，对三氟甲基苯基，邻甲基苯基，邻氯苯基，2-氟-5-三氟甲基苯基，吡啶基或噻唑基

在本发明另一个优选的技术方案中，本发明提供的制备式Ⅰ所示化合物的方法，具体包括如下步骤：

(1)在惰性气体(如氮气等)存在、避光及室温条件下，将式Ⅱ所示化合物、过量的三甲基氯硅烷、过量的亚硝酸特丁酯和无水二氯甲烷(反应介质)置于反应器中，搅拌6～12小时(优选8～10小时)，停止搅拌，反应液用饱和NaHCO₃水溶液和二氯甲烷萃取数次，取有机相，先蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱分离后得到式Ⅲ所示化合物；

(2)在有碱存在及室温条件下，将式Ⅲ所示化合物、过量的哌嗪和乙腈(反应介质)置于反应器中，搅拌4～10小时(优选8～10小时)，停止搅拌，依次经过滤、蒸除溶剂和硅胶柱色谱分离得到式Ⅳ所示化合物；

(3)在有催化剂存在条件下，式Ⅳ所示化合物、式Ⅴ所示化合物和甲醇(反应介质)置于反应器中，搅拌及加热至回流状态，并在回流状态保持8～16小时(优选10～12小时)，再依次经蒸除溶剂、加乙酸乙酯溶解、洗涤(分别用水和饱和氯化钠水溶液)和硅胶柱层析得到式Ⅵ所示化合物；和