[发明专利]一种异白叶藤碱类衍生物的制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类5-去甲基异白叶藤碱8位、11位衍生物，本发明还公开了这些5-去甲基异白叶藤碱8位、11位衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。

背景技术

异白叶藤碱是从西非国家药用植物白叶藤中提取分离得到的，异白叶藤碱具有抗疟活性和舒张血管的作用，同时还有微弱的抗肿瘤活性，药物化学科研工作者对其抗疟活性的构效关系研究得相对比较透彻，但是对其抗肿瘤活性的研究相对比较少，而直接从植物中提取分离异白叶藤碱来进行研究，相对而言成本较高，所以本发明旨在设计一条较为合理的合成路线，合成制备了一系列5-去甲基异白叶藤碱8位、11位取代的衍生物，并揭示其在制备抗肿瘤药物方面的用途。

发明内容

本发明解决的技术问题是寻找了制备方便、具有抗癌活性的异白叶藤碱为母核的候选新药化合物。本发明公开了一系列具有抗肿瘤活性的5-去甲基异白叶藤碱8位、11位衍生物，提供了一系列具有通式(I)结构特性的衍生物或其可药用盐。

通式(I)所示具有抗肿瘤活性的5-去甲基异白叶藤碱8位、11位的衍生物：

其中R¹选自OCH₃，或选H；n选自C₂-C₄直链或者支链碳链；R²选自氨基、二甲氨基、吗啡啉-4-基、N-甲基哌嗪-4-基、哌啶-1-基、1H-咪唑-1-基、1H-1，2，4-三氮唑-1-基、羧基、羟基。

本发明的部分化合物为：

3-(11H-吲哚[3，2-c]喹啉-11-基)丙基-1-胺

4-(11H-吲哚[3，2-c]喹啉-11-基)丁基-1-胺

11-(3-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙基)-11H-吲哚[3，2-c]喹啉

11-(4-(1H-咪唑-1-基)丁基)-11H-吲哚[3，2-c]喹啉

11-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丁基)-11H-吲哚[3，2-c]喹啉

4-(4-(11H-吲哚[3，2-c]喹啉-11-基)丁基)吗啡啉

11-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基)-11H-吲哚[3，2-c]喹啉

11-(4-(哌啶-1-基)丁基)-11H-吲哚[3，2-c]喹啉

11-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丁基)-8-甲氧基-11H-吲哚[3，2-c]喹啉

3-(11H-吲哚[3，2-c]喹啉-11-基)-N，N-二甲基丙基-1-胺

4-(11H-吲哚[3，2-c]喹啉-11-基)-N，N-二甲基丁基-1-胺

4-(4-(8-甲氧基-11H-吲哚[3，2-c]喹啉-11-基)丁基)吗啡啉

本发明提供的通式(I)所示化合物能够对人乳腺癌细胞(MCF-7)、前列腺癌细胞(DU-145)和人结肠癌细胞(HCT-116)在内的肿瘤细胞抑制其细胞增殖的活性，可以应用于抗肿瘤药物的制备。

下面是本发明中通式(I)所示化合物的制备方法。

通式(I)中所示化合物的制备，都需经过关键中间体6。关键中间体6制备方法如反应一所示。化合物1在盐酸，亚硝酸钠，碘化钾的条件下制备得到化合物2，化合物2和5-取代吲哚在醋酸钯，双(二苯膦基)甲烷，醋酸钾，水，110℃条件下生成化合物3，化合物3经钯碳催化剂，水合肼，甲醇回流还原制备得到化合物4，化合物4在多聚甲醛，三氟乙酸，乙腈回流条件下缩合制备得到化合物5，化合物5在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，经过钠氢拔氢，与二卤代烃，制备得到关键中间体6，关键中间体6再去衍生化即可制备通式(I)类化合物。

反应一：

下面是本发明部分化合物的药理实验数据。

实验设备与试剂

仪器  超净工作台

恒温CO₂培养箱

酶联免疫检测仪

倒置生物显微镜

试剂  青、链霉素混合液

胰蛋白酶消化液

PBS

MTT(BIOSHARP)

DMSO(SIGMA)

细胞株  人乳腺癌细胞MCF-7

前列腺癌细胞DU-145

人结肠癌细胞HCT-116

实验方法