[发明专利]一种海洋天然产物(+)-(4E,15Z)-4,15-二十二碳二烯-1-炔-3-醇及其对映体的合成方法

权利要求书

1.一种海洋天然产物(+)-(4E,15Z)-4,15-二十二碳二烯-1-炔-3-醇及其对映体的合成方法，合成步骤如下：

以丙炔醇为合成原料，丙炔醇与正丁基锂生成的炔基锂与卤代正壬烷发生偶联反应得到十二烷基炔醇化合物，用二氢吡喃基将羟基保护后进行三键转位，与溴己烷发生再次偶联反应，然后在对甲苯磺酸的催化下脱去四氢吡喃基，得到十八烷基炔醇化合物；再经二乙酸碘苯和TEMPO氧化得到十八烷基炔醛化合物，该化合物先与膦酰基乙酸三乙酯发生Witing反应，再经四异丁基氢化铝处理得到重要中间体二十烷基炔醇化合物，该炔醇在NaBH₄与Ni(OAc)₂的存在下，用氢气定量地还原为二十烷基二烯醇化合物，再经二乙酸碘苯与TEMPO氧化为关键中间体二十烷基二烯醛化合物；最后该二烯醛化合物与三甲基硅基乙炔发生不对称加成反应得到手性炔醇，再分别经过重结晶及脱除保护基得到目标分子；

其特征在于，

所述的不对称加成反应步骤中，中间体二烯醛分别在(R,R)和(S,S)的Trost手性配体催化下，高立体选择性得到手性中间体(+)-(4E,15Z)-1-三甲基硅基-4,15-二十二碳二烯-1-炔-3-醇及其对映体(-)-(4E,15Z)-1-三甲基硅基-4,15-二十二碳二烯-1-炔-3-醇，再分别经过重结晶及脱去保护基得到海洋天然产物(+)-(4E,15Z)-4,15-二十二碳二烯-1-炔-3-醇及其对映体(-)-(4E,15Z)-4,15-二十二碳二烯-1-炔-3-醇。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述炔丙醇的偶联步骤是将丙炔醇在正丁基锂和六甲基磷酰三胺作用下，于-78℃与卤代正壬烷发生偶联反应，生成对应产物十二烷基炔醇化合物；其中偶联试剂选自碘代正壬烷或溴代正壬烷。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述三键转位步骤是将2-十二碳炔-1-醇在NaH和1,3-丙二胺作用下发生三键转位反应，生成转位产物11-十二碳炔-1-醇；其中转位反应温度为60℃-90℃。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氧化步骤是二十烷基二烯醇在二氯甲烷中，被二乙酸碘苯定量氧化为二十烷基二烯醛。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，不对称加成反应中Trost配体与二烯醛的摩尔当量比为0.05:1-0.4:1。

6.根据权利要求1或5所述的合成方法，其特征在于：不对称炔基化反应的中所用的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶和脱去保护基是将R构型，S构型的炔醇化合物，通过酯化试剂酯化，再用正己烷重结晶后迅速提高化合物的光学纯度，然后在碳酸钾和无水甲醇中发生消除反应，得到高光学纯度的海洋天然产物(+)-(4E,15Z)-4,15-二十二碳二烯-1-炔-3-醇及其对映体(-)-(4E,15Z)-4,15-二十二碳二烯-1-炔-3-醇；其中重结晶中所用的酯化试剂选自苯甲酰氯、3,5-二硝基苯基酰氯或对甲苯酰氯。

8.根据权利要求1，5或7所述的合成方法，其特征在于：通过不对称加成，重结晶和脱去保护基的步骤后得到两个构型的海洋天然产物。