[发明专利]聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种聚乙二醇修饰的雷公藤内酯醇前药，如式（Ⅰ）所示，

（I）

其中，R为H或CH₃，n为10~250，且为整数。

2.根据权利要求1所述的雷公藤内酯醇前药，其特征在于：其中n为25~180。

3.根据权利要求1所述的雷公藤内酯醇前药，其特征在于：其中n为45~100。

4.权利要求1-3任一所述的聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药的制备方法，包括如下步骤：先将雷公藤内酯醇与丁二酸酐反应得到雷公藤内酯醇羧酸，进一步与N-羟基琥珀酰亚胺反应成雷公藤内酯醇活泼酯，最后再与聚乙二醇在催化剂及偶联体系下反应制得前药T1-mPEG；

其中，催化剂及偶联体系为二环己基碳二亚胺（DCC）和二甲氨基吡啶的组合（DMAP）或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）和二甲氨基吡啶的组合或二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑的组合（HOBT）。

5.根据权利要求4所述的聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药的制备方法，其特征在于：具体的制备方法如下：

    A、制备聚乙二醇二酸或甲氧基聚乙二醇单酸

    将干燥的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与过量的丁二酸酐置于适量无水氯仿中，在适量吡啶的催化下，回流反应48小时；

    B、制备聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯

    将上述步骤A制得的聚乙二醇二酸或单酸与适量N-羟基琥珀酰亚胺溶解于无水氯仿中，在适量二环己基碳二亚胺的催化下，室温反应24小时制得；

    C、药物分子的引入

    将上述步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯与雷公藤内酯醇置于无水氯仿中，在适量二甲氨基吡啶的催化下，回流反应24小时制得前药T1-mPEG。

6.根据权利要求5所述的聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与丁二酸酐的摩尔比为1∶1至1∶3；所述步骤A制得的聚乙二醇二酸或单酸与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶1至1∶3；所述步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯与雷公藤内酯醇的摩尔比为5∶1至1∶1。

7.根据权利要求5所述的聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药的制备方法，其特征在于：吡啶的质量是聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚量质量的1%~10%；所述步骤B中的二环己基碳二亚胺与步骤A制得的聚乙二醇二酸或单酸的摩尔比为1∶1至5∶1；所述步骤C中的二甲氨基吡啶与步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯的摩尔比为1∶1至1∶5，所述步骤C中的雷公藤内酯醇与步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯的摩尔比为1∶1至1∶5。

8.权利要求1-3任一所述的雷公藤内酯醇前药在制备抗肿瘤药物中的应用。