[发明专利]一种苯取代吡唑衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种苯取代吡唑衍生物2-羟基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯的制备方法。

技术背景

化合物2-羟基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯，结构式为：

本化合物2-羟基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-羟基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。

发明内容

本发明公开了一种苯取代吡唑衍生物2-羟基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯的制备方法，以5-乙酰基-2-羟基苯为起始原料，经过苄基保护、偶联、关环、脱苄基反应得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：

(1)以5-乙酰基-2-羟基苯为起始原料，经过苄基保护反应得到2；

(2)把2进行偶联反应，得到3；

(3)把3进行关环反应得到4；

(4)把4进行脱苄基反应得到5；

在一优选的实施方式中，所述的苄基保护反应制备化合物2所用的碱选自碳酸钾；所述的偶联反应制备化合物3所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自水合肼；所述的脱苄基反应制备化合物5所用的催化剂选自钯碳。

在一优选的实施方式中，所述的苄基保护反应制备化合物2所用的溶剂选自乙腈；所述的偶联反应制备化合物3所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇；所述的脱苄基反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。

在一优选的实施方式中，所述的苄基保护反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的偶联反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱苄基反应制备化合物5所用的温度是室温。

本发明涉及一种苯取代吡唑衍生物2-羟基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

附图说明

图1是化合物物2-羟基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯的合成路线图。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯的合成

把30g 5-乙酰基-2-羟基苯加入到310ml乙腈中，加入22g溴化苄,加热回流搅拌过夜,冷却，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到33g 5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯。

(2)(E)-乙基2-(苄氧基)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯的合成

把32g 5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯加入到360ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入28gN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热回流搅拌2个小时,冷却，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，用水洗涤三次，有机相干燥，浓缩，过柱分离得到19g(E)-乙基2-(苄氧基)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯。

(3)乙基2-(苄氧基)-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯的合成

把18g(E)-乙基2-(苄氧基)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯加入到190ml甲醇中，加入50ml水合肼，加热回流搅拌5小时，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得14g乙基2-(苄氧基)-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯。

(4)2-羟基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯的合成

把12g乙基2-(苄氧基)-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯加入到150ml甲醇中，加入2g 10％钯碳，通氢气，室温搅拌12小时，过滤，收集滤液，浓缩，得到7g 2-羟基-5-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸乙酯。