[发明专利]一种6‑脱氧‑6‑卤代环糊精的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药品制备领域，涉及一种6-脱氧-6-卤代环糊精的制备方法。

背景技术

环糊精修饰物可以作为逆转常规使用的神经肌肉阻断药，抗肌松药。其中舒更葡糖钠作为一种新型的抗肌松药在数分钟内逆转全身性麻醉时有罗库溴铵或维库溴铵诱导的中度和深度肌肉松弛作用，该产品可以使麻醉师在手术开始只结束很好的控制肌肉松弛的度，提高手术质量。

1996年，文献tetrhedron letters,Vol.37,No.27,4647-4650介绍了一种环糊精类似物的合成方法，化学过程如下：

该方法直接采用溴素在三苯基膦/N,N-二甲基甲酰胺条件下与环糊精反应生成6-全脱氧-6-全溴代环糊精，存在明显缺陷：①溴素毒性很大，挥发性很强，不易控制反应用量；②反应时间长达18-24h，且反应温度偏高时，溴素挥发剧烈；③该方法的取代反应收率偏低，产物外观颜色很差，呈红棕色。

文献Journal of Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 45, No. 9中依然采用溴素在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中进行取代反应，制备效果仍没有明显改进。

但是文献SLJPRAMOLECULAR CHEMISTRY, Vol 12, pp 221-224介绍了一种使用N-溴代琥珀酰亚胺的制备6-全脱氧-6-全溴代环糊精的方法，如下：

这种方法有明显进步，采用N-溴代琥珀酰亚胺替代溴素进行溴代反应，在三苯基磷作用下与N,N-二甲基甲酰胺反应产生中间态，然后再与环糊精进行卤代反应。采用这种方法反应时间明显缩短，产物收率和外观得到改善，但该方法仍存在一定的缺陷：①N-溴代琥珀酰亚胺稳定性较差，易吸潮变质；②N-溴代琥珀酰亚胺中溴含量偏低，生产过程中用量较大，后处理带来一定的不便；③N-溴代琥珀酰亚胺价格较高，增加了原料药的成本压力。

本方法采用1,3-二卤-5,5-二甲基海因作为卤代试剂，与环糊精反应生成6-全脱氧-6-全卤代环糊精。本方法存在一定的优势：①1,3-二卤-5,5-二甲基海因稳定性较好，便于长期储存；②1,3-二卤-5,5-二甲基海因溴含量较高，生产过程中用量较小，后处理便捷；③N-溴代琥珀酰亚胺价格低廉，降低了制备原料药的成本。

发明内容

本发明为了解决上述现有技术中的问题，而提供一种6-脱氧-6-卤代环糊精的制备方法。

本发明为解决这一问题所采取的技术方案是：

一种6-脱氧-6-卤代环糊精的制备方法，反应式如下：

式中m取值为0~7，n取值为1~8，且m+n=6、7或8；X为Cl、Br或I，制备该化合物的方法为在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，首先使1,3-二卤-5,5-二甲基海因与三苯基磷反应成盐，然后与环糊精取代形成卤代物。

环糊精的6位羟基全部被卤素取代或部分被卤素取代，其卤代量与1,3-二卤-5,5-二甲基海因的量相关。

使用1,3-二卤-5,5-二甲基海因进行卤素取代，1,3-二卤-5,5-二甲基海因与环糊精反应的摩尔比例可以是1-24，当摩尔比例达到16-24，则产物为6-全脱氧-6-全卤代环糊精。

所述的1,3-二卤-5,5-二甲基海因，为1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因或1,3-二碘-5,5-二甲基海因。

1,3-二卤-5,5-二甲基海因在三苯基磷的作用下与N,N-二甲基甲酰胺生成一种维尔斯迈尔（Vilsmeier）盐，该盐为季铵盐类的化合物，结构如下：

。

本发明具有的优点和积极效果是：

本发明相对与此前的制备方法，明显提高了反应质量，产物含量达到95%以上，产物收率可达到80%；反应中使用的1,3-二卤-5,5-二甲基海因廉价易得，且性质稳定，便于工业化生产。

具体实施方式

以下参照具体实施例对本发明的6-脱氧-6-卤代环糊精的制备方法进行详细的说明。

本发明的6-脱氧-6-卤代环糊精的制备方法的反应式如下：

式中m是0至7，n是1至8和m+n=6、7或8；X是Cl、Br或I。

以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在三苯基磷作用下，1,3-二卤-5,5-二甲基海因与环糊精发生卤代反应。

实施例1

6-全脱氧-6-全氯代-α-环糊精的制备