[发明专利]卤化茚酮类及使用其的光学活性茚满酮类或光学活性茚满醇类的制造方法

说明书

本申请是申请号为201180054054.0，申请日为2011年11月8日，且发明名称为“卤化茚酮类及使用其的光学活性茚满酮类或光学活性茚满醇类的制造方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及光学活性茚满酮类、光学活性茚满醇类(优选光学活性芳基茚满酮类、光学活性芳基茚满醇类。它们包含衍生物)的制造技术。

背景技术

光学活性芳基茚满醇衍生物之中，例如、光学活性6－氯－3－苯基茚满醇为在医药品、特别是在精神分裂症(統合失調症)治疗药剂中使用的反式－4－((1R,3S)－6－氯－3－苯基茚满－1－基)－2,2－二甲基哌嗪盐的制造中有用的化合物。

作为光学活性6－氯－3－苯基茚满醇的合成法，例如，已知有以下的方法。

方法i：从外消旋体的6－氯－3－苯基茚满酮中，使用手性色谱柱分离提取一种镜像异构体，将所得到的6－氯－3－苯基茚满酮非对映选择性地还原的方法(专利文献1)

方法ii：将外消旋体的6－氯－3－苯基茚满酮非对映选择性地还原，制成外消旋体的顺式－6－氯－3－苯基茚满醇，从其中除去一种光学异构体，得到所期望的光学活性6－氯－3－苯基茚满醇的方法(专利文献2)。除去一种光学异构体的方法有以下a)～c)的3种。

a)使用手性色谱分离的方法

b)使用酶将羟基对映选择性地酰基化而分离的方法

c)将羟基酰基化后使用酶对映选择性地脱酰基化而分离的方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2006/086984

专利文献2：WO2005/016901

发明内容

发明所要解决的问题

然而，上述i)ii)的方法是为了获得光学活性体而进行光学分离，难以说是有效的制造方法。虽然也有将具有与目的化合物不同的立体构型的化合物消旋化再利用的方法，但为了实现再利用需要多道工序，难以说一定有效。解决问题的方法

本发明的发明者们关于光学活性芳基茚满醇衍生物的制造，鉴于上述的现有方法的各种问题进行了深入研究。其结果，通过利用卤化茚酮衍生物的对映选择性的还原反应，能够实现有效的光学活性茚满醇衍生物的制造。另外，以往，作为对映体选择性的还原反应的原料的芳基茚酮衍生物是相对于β－芳基烯酮利用使用钯催化剂的Heck反应等合成的。然而，当使用6－氯－3－苯基茚酮这样的具有吸电子性的取代基的原料时，Heck反应不会顺利进行，因此有效合成是困难的(参照Organic Letter，1999，1，1839)。在本申请中，发现了即使是具有吸电子性的取代基的芳基茚酮衍生物也能够有效地合成的方法。

即，本申请的第一技术方案涉及下述式(2)所示的光学活性酮的制造方法，其包括：立体选择性地还原下述式(1)：

(在通式(1)中，Ar₁表示呋喃基、噻吩基或碳原子数6～20的芳基。X₁表示卤素原子)所示的烯酮化合物，

式(2)：

(式中，Ar₁、X₁与上述相同，＊表示不对称点)。

另外，本申请的第二技术方案涉及立体选择性地还原上述式(1)所示的烯酮化合物的羰基，得到下述式(3)：

(式中，Ar₁、X₁与上述相同，＊表示不对称点)所示的化合物，然后利用重排反应，将该化合物制成上述式(2)所示的化合物的制造方法。

另外，本申请的第三技术方案涉及下述式(5)所示的光学活性醇的制造方法，其包括：立体选择性地还原如上所述制造的上述式(2)所示的光学活性酮，

式(5)：

(式中，Ar₁、X₁与上述相同)。

另外，本申请的第四技术方案涉及上述式(1)所示的化合物的制造方法，其包括：使卤化剂作用于下述式(6)所示的酮化合物，得到下述式(7)：所示的化合物，使该化合物与碱反应。

式(6)：

(式中，Ar₁、X₁与上述相同)

式(7)：

(式中，Ar₁、X₁与上述相同。X₂表示卤素原子。)。