[发明专利]一种伊布鲁替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂伊布鲁替尼的制备方法。

背景技术

伊布鲁替尼(ibrutinib)，化学名称为1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，其具有如式Ⅰ所示结构。

伊布鲁替尼由Pharmacyclics公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，具有治疗套细胞淋巴瘤和慢性细胞白血病功效。在PCT申请WO2008039218中公开了伊布鲁替尼的合成方法，具体反应路线如下：

该路线的主要缺点为(1)采用丙烯酰氯是有毒有害化学品，对人体呼吸系统、眼睛、鼻部等处的刺激性较强，有催泪性。(2)最后一步酰化反应尚未参与反应的哌嗪化合物，易与产物伊布鲁替尼加成大量副产物式Ⅴ，该化合物的性质类似于伊布鲁替尼，难于与伊布鲁替尼完全分离。

中国专利申请CN103626774公开了，以1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮为起始原料，发生吡唑环化反应，最后与环化剂发生嘧啶环化反应制备伊布鲁替尼，具体反应路线如下：

该路线在反应初始即引入丙烯酰胺，虽然避免了二聚产物式Ⅴ的产生，但存在原料获取困难，价格昂贵，且反应条件要求高等缺点。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种原料毒性较小，安全性较高的制备伊布鲁替尼的方法，且反应中生成的式Ⅴ二聚物杂质大大降低。该路线反应条件温和，毒副作用小，杂质生成小，易于纯化，适合工业化生产。

本发明一方面公开一种用于合成伊布鲁替尼的中间体式Ⅱ化合物，结构如下：

其中R₁、R₂独立的选自氢、氯、溴；R₁、R₂至少一个为氢且不能同时为氢。

优选的，本发明的式Ⅱ化合物选自：

1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氯-丙-1-酮；

1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-溴-丙-1-酮；

1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氯-丙-1-酮；

1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-溴-丙-1-酮。

本发明再一方面公开一种式II化合物的制备方法，通过使化合物式Ⅲ与化合物式Ⅳ反应制备，其中X为卤素；R_1、R₂与上述的定义范围相同，

所述的化合物式Ⅲ与化合物式Ⅳ的反应，反应条件无特别限制，任何在一定程度上能使反应起始物转化为式II的反应条件都可以在该方法中使用。在某些实施例中，化合物式Ⅲ与化合物式Ⅳ的反应是在碱性条件下进行；在一些实施例中，化合物式Ⅲ与化合物式Ⅳ的反应是无碱性的条件下进行；在一些实施例中，化合物式Ⅲ与化合物式Ⅳ反应的碱是无机碱或有机碱；所述无机碱包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或者几种；所述有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或者几种。

本发明再一方面公开一种由化合物式Ⅱ制备伊布鲁替尼式I中的方法，包括使式II化合物在碱性条件下，反应形成伊布鲁替尼式I。

所述方法的碱是无机碱或有机碱；所述无机碱包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或者几种。所述有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或者几种。

本发明再一方面公开一种伊布鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：

(1)将式Ⅲ与式Ⅳ在反应得到式Ⅱ；

(2)将式Ⅱ在碱性条件下反应，得到伊布鲁替尼。

本发明的一些实施例公开一种伊布鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：

(1)将式Ⅲ与3-氯丙酰氯反应得到1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氯-丙-1-酮；