[发明专利]双吲哚类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一类双吲哚类衍生物及其制备方法与应用。本发明所提供的双吲哚生物碱类衍生物，其结构式如式Ⅰ和式Ⅱ所示，本发明利用微生物培养，分离提纯，结构解析等技术，对海洋共附生放线菌的次生代谢产物进行了详细分析，获得了两种新型化合物，通过体外抗菌试验证实，这些化合物具有较好的光谱抗菌活性，可以作为抗菌药物的活性成分，具有广泛的用途。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类双吲哚类衍生物及其制备方法以及该衍生物的医药用途。

背景技术

随着抗生素的滥用，超级细菌的出现，使得细菌感染是危害人类健康的主要疾病之一。研究和开发新的抗生素一直是医药领域的重要研究内容。近年来，天然产物逐渐成为人类研究有效活性成分的重要来源，在新药开发过程中，一方面具有良好活性的天然产物可以直接被用于临床；另一方面，以天然活性成分为先导化合物，通过有机合成、结构改造等方法寻找和开发新的高效低毒药物，是被实践证明最行之有效的开发新药的途径之一。

由于海洋生态环境的特殊性，海洋生物产生次生代谢产物的生物合成途径和酶反应系统与陆地生物相比有着巨大的差异，导致海洋生物往往能够产生一些化学结构新颖、生物活性多样、活性显著的海洋药物先导化合物，为新药研究与开发提供了大量的模式结构和药物前体。然而，尽管我国海洋生物资源丰富，但可供新药开发的药用资源却十分有限，可持续利用潜力也不大。

作为海洋生态系统中的重要组成，海洋微生物同样为长期适应生存产生各种各样的酶和许多新颖的活性化合物。研究表明，海洋微生物具有丰富的生物多样性，种类多达1亿种以上，但目前所研究和鉴别过的海洋微生物还不到海洋微生物总量的1％，这意味着海洋微生物为海洋药物的研究提供了一个近似无穷的资源。微生物在海洋中的分布非常广泛，在极端的环境中都有微生物存在，其中一部分与海洋动植物处于共附生、共栖、寄生或附生的微生物称为共附生微生物。很多文献报道中指出，许多以前认为是由植物和无脊椎动物产生的活性物质实际上是由与其共附生的微生物产生的。因此，海洋共附生微生物正受到越来越多研究者的重视，迄今为止已从海洋共附生微生物中发现了种类繁多并且具有活性显著的生物学活性物质。

发明内容

本发明的目的是提供一类双吲哚类衍生物及其制备方法。

本发明所提供的双吲哚类衍生物，其结构式为式Ⅰ或式Ⅱ的化合物：

本发明还提供了上述双吲哚类衍生物的制备方法，包括如下步骤：1)发酵培养微生物；2)将所述发酵液经有机溶剂萃取后，30℃减压浓缩，得到初提物；3)将所述转化物残渣以反相中低压色谱纯化，所述柱纯化采用甲醇-水两相系统梯度洗脱，收集合并组分；4)将所述组分用反相高效液相色谱纯化，得到产物。

其中，上述方法步骤1)微生物为放线菌，红色杆菌(Rubrobacterradiotolerans)。

上述方法步骤2)中萃取溶剂为常规机型有机溶剂，优选乙酸乙酯。

上述方法步骤3)中反相中低压色谱纯化优选收集50％甲醇洗脱的洗脱液。

上述方法步骤4)中反相高效液相色谱纯化优选条件：甲醇–水(35:65，V/V)，流速为1.0mL/min。检测波长为220nm，分离得到结构式为式Ⅰ(保留时间57mins)和式Ⅱ(保留时间108mins)的化合物。

本发明的另一目的是提供本发明双吲哚类衍生物式Ⅰ和式Ⅱ的化合物的用途。

本发明通过实验证实，本发明的双吲哚类衍生物具有良好的抗菌活性，可以作为抗菌药物的活性成分。

这些抗菌药物的活性成分可以是选自结构式为式Ⅰ或式Ⅱ的化合物中的一种或几种。