[发明专利]一种合成索非那新的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及索非那新，具体是一种合成索非那新的工艺。

背景技术

琥珀酸索非那新(Solifenacin succinate)，化学名为(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-8-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸酯琥珀酸盐，是由日本Astellas公司开发的一种泌尿系统解痉药，于2004年8月首次在欧洲上市，同年11月获美国FDA批准，2009年在中国上市，商品名为Vesicare。琥珀酸索非那新作为奎宁环衍生物对毒蕈碱M3受体具有极佳的选择性拮抗作用，能选择性地松弛膀胱逼尿肌，并且减少以往的抗胆碱药所出现的全身不良反应，临床主要用于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症。

索非那新，即1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸-3-(R)奎宁环酯，通常由(R)-3-奎宁醇和1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉通过酯交换或酯化反应生成，是制备琥珀酸索非那新的关键中间体，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和纯度。由索非那新可以直接制备琥珀酸索菲那新，工艺简便快速，适合工业化生成，因此该中间体具有广泛的应用前景。索非那新结构式如下：

日本Astellas公司首先在一系列专利中公开并保护了包含索非那新在内的一系列奎宁环衍生物及其合成路线(WO1996020194，EP0801067，WO2005105795A1，EP2305676B1，US6017927)，其中索非那新的合成方法公开了两种：

第一种方法是在氢化钠的存在下，1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的氨基甲酰化衍生物和(R)-3-奎宁醇发生酯交换反应生成索非那新，反应式如下：

第二种方法是1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和活化的(R)-3-奎宁醇酯在碱的催化下发生酯交换反应获得索菲那新，反应式如下：

这两种方法的原理相同，都是先活化，使其酯化带有好的离去基团，然后再通过酯交换反应获得产物，离去基团除了氯等卤原子，还可以是低级烷氧基、苯氧基、咪唑基等。但这类方法存在明显的缺陷，如反应不完全，耗时长，氢化钠和昂贵的奎宁醇投料比例高，产率偏低，副反应多，工艺操作繁琐等等，因此不利于工业化生产。

随后的一系列专利和文献中也主要针对这两种合成方法进行改进。WO2008120080和US20110319621A1报道了以1,1-羰基-二-(1,2,4-苯三唑)或碳酸二芳基酯等相关化合物活化的(R)-3-奎宁醇与1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉在低温和弱碱条件下反应获得索非那新的改进工艺：

该工艺反应条件比较温和，工艺相对简单，但实际收率只有约60％～80％。

US20100029944，WO2008062282A2，US20110065922A1，WO2009142522A1等专利则集中在向1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉引入离去基团(R)后，再与奎宁醇或奎宁醇金属盐反应合成索非那新的改进工艺上：

该方法简化并缩短了工艺，但总收率只有约60％。

根据以上分析，目前索非那新的制备工艺存在总收率不高、操作复杂、后处理繁琐等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低廉、操作简单、产率高、产物纯度高的合成索非那新的工艺。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种合成索非那新，即1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸-3-(R)奎宁环酯的工艺，包括以下步骤：

(1)1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I)和三光气反应生成1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(II)，

(2)1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(II)与(R)-3-奎宁醇反应得到索非那新(III)：

进一步地，所述步骤(1)具体为：将三光气用溶剂溶解后冷却到-10～20℃，用溶剂将1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和碱溶解后在-10～20℃下滴加到含有三光气的溶液中，滴加完毕后，升至室温，搅拌1～8h，反应完全后过滤，减压浓缩除去溶剂得到1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。

进一步地，步骤(1)中滴加时的温度为0～10℃。

进一步地，步骤(1)中滴加完毕后，搅拌的时间是5h。